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Nova terapia CAR-T diminuiu o glioblastoma, com uma única infusão de células resultando em rápida regressão do tumor cerebral

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Dois estudos preliminares sugerem que células1 imunológicas projetadas de próxima geração mostram-se promissoras contra uma das formas mais temidas de câncer2. Esses primeiros estudos com células1 imunológicas modificadas mostram resultados drásticos, mas muitas vezes de curta duração, no glioblastoma, o câncer2 cerebral mais agressivo.

Em um pequeno estudo de fase I, publicado no The New England Journal of Medicine, os pesquisadores testaram uma nova abordagem à terapia com células1 T com receptor de antígeno3 quimérico (CAR). Nesse primeiro ensaio em humanos, três pacientes com glioblastoma recorrente que foram tratados com células1 T CARv3-TEAM-E apresentaram regressão tumoral “dramática e rápida” poucos dias após receberem uma única infusão intraventricular, relataram Marcela Maus, MD, PhD, do Massachusetts General Hospital e da Harvard Medical School em Boston, e colegas.

“Este estudo mostra que respostas antitumorais mediadas por CAR podem ser rapidamente obtidas em pacientes com glioblastoma, mesmo naqueles com doença cerebral intraparenquimatosa avançada”, escreveram Maus e colaboradores do estudo INCIPIENT.

O produto usa células1 CAR-T projetadas para atingir o antígeno3 específico do tumor4, o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) variante III (EGFRvIII), bem como a proteína EGFR de tipo selvagem, por meio da secreção de uma molécula de anticorpo5 que engaja células1 T (TEAM), explicou a equipe de pesquisa.

No entanto, “apesar das respostas notáveis nesta série de casos, observamos uma eventual progressão tumoral em dois dos três participantes, o que correspondeu em parte à persistência limitada de células1 T CARv3-TEAM-E ao longo das semanas após a infusão”, escreveram Maus e colaboradores. “Como tal, estes dados pedem uma avaliação futura das células1 T CARv3-TEAM-E juntamente com estratégias especificamente concebidas para aumentar a durabilidade, talvez através de pré-condicionamento com quimioterapia6 ou infusões adicionais programadas”.

Embora a terapia com células1 CAR-T tenha demonstrado eficácia comprovada em cânceres do sangue7, a sua utilização em tumores sólidos tem sido limitada até hoje, salientaram os autores.

Maus e colegas, num estudo anterior, desenvolveram células1 CAR-T para atingir o EGFRvIII, que é expresso em cerca de 30% dos glioblastomas. Quando essa abordagem teve efeito limitado, eles projetaram as células1 CAR-T para fornecer TEAMs contra o EGFR de tipo selvagem, que não é expresso no tecido8 cerebral normal, mas é quase sempre expresso no glioblastoma.

Leia sobre "Câncer2 - informações importantes", "Tumores cerebrais: quais os tipos principais" e "O glioma e as suas características".

Assim, este primeiro estudo em humanos, iniciado pelo investigador e aberto foi projetado para avaliar este produto de células1 T projetado – CARv3-TEAM-E – em pacientes com glioblastoma recorrente ou recém-diagnosticado.

O estudo inscreveu os três primeiros pacientes entre março e julho de 2023. Todos foram tratados com radiação padrão e quimioterapia6 com temozolomida (Temodar) e entraram no estudo após recorrência9 da doença.

Um paciente era um homem de 74 anos que apresentou recorrência9 da doença 12 meses após o diagnóstico10. No primeiro dia após a infusão do produto CAR-T, os exames de imagem mostraram rápida regressão do tumor4, que foi confirmada nos exames de imagem nas 2 semanas seguintes. No entanto, essa melhoria foi transitória e ele recebeu uma segunda infusão de células1 CAR-T no dia 37.

A próxima participante foi uma mulher de 57 anos que se inscreveu no estudo quando os exames de imagem mostraram evidências de doença recorrente 6 meses após o diagnóstico10. Uma ressonância magnética11 no quinto dia após uma única infusão de células1 CAR-T mostrou regressão quase completa do tumor4. No entanto, tal como aconteceu com o primeiro paciente, a melhoria foi transitória, com evidência de recorrência9 aparecendo dentro de 1 mês após a infusão.

O terceiro paciente era um homem de 72 anos que apresentou evidência de progressão 20 meses após o diagnóstico10 e foi incluído no estudo com base no seu status de EGFRvIII no início do diagnóstico10. No segundo dia após a infusão das células1 CAR-T, os exames de imagem mostraram uma diminuição de 18,5% na área da secção transversal do tumor4, que no dia 69 havia diminuído ainda mais, 60,7% em relação ao valor basal pré-infusão. Ao contrário dos outros dois pacientes, a resposta deste paciente permaneceu duradoura na última avaliação, mais de 150 dias após uma única infusão.

Os eventos adversos possivelmente atribuíveis à infusão de células1 CAR-T incluíram encefalopatia12 de grau 3 por 3 dias em um paciente e fadiga13 de grau 3 por 8 dias em outro. Todos os três pacientes apresentaram febre14 e alteração do estado mental após a infusão.

“Nosso estudo com células1 T CARv3-TEAM-E fornece prova de princípio de que múltiplos antígenos15 de superfície podem ser direcionados simultaneamente com o uso de células1 CAR-T e confirma que o EGFR é um alvo imunoterapêutico adequado no glioblastoma”, escreveram Maus e co-autores. “Além disso, o anticorpo5 que engaja as células1 T secretado, produzido pelas células1 CAR-T, era seguro, apesar da expressão generalizada do seu alvo nos tecidos sistêmicos16.”

Em um outro estudo, publicado na revista Nature Medicine, pesquisadores relatam resultados provisórios de fase 1 do uso de células1 CAR-T bivalentes intratecais direcionadas a EGFR e IL13Rα2 no glioblastoma recorrente.

Segundo os pesquisadores, o glioblastoma recorrente (GBMr) continua a ser uma importante necessidade médica não atendida, com uma sobrevida17 global média de menos de 1 ano. Nesse contexto, o artigo descreve os primeiros seis pacientes com GBMr tratados em um estudo de fase 1 de células1 T com receptor de antígeno3 quimérico (CAR) bivalentes entregues por via intratecal visando o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e o receptor alfa 2 da interleucina-13 (IL13Rα2).

Os desfechos primários do estudo foram segurança e determinação da dose máxima tolerada. Os desfechos secundários relatados nesta análise provisória incluem a frequência de falhas de fabricação e resposta radiográfica objetiva (RRO) de acordo com critérios modificados da Avaliação de Resposta em Neuro-Oncologia.

Todos os seis pacientes apresentavam doença multifocal progressiva no momento do tratamento. Tanto no nível de dose 1 (1 × 107 células1; n = 3) quanto no nível de dose 2 (2,5 × 107 células1; n = 3), a administração de células1 CART-EGFR-IL13Rα2 foi associada à neurotoxicidade de início precoce, mais consistente com síndrome18 de neurotoxicidade associada a células1 imunes efetoras (SNACI) e tratada com altas doses de dexametasona e anakinra (anti-IL1R). Um paciente no nível de dose 2 apresentou toxicidade19 limitante da dose (anorexia20 de grau 3, fraqueza muscular generalizada e fadiga13).

Reduções no realce e no tamanho do tumor4 nos momentos iniciais da ressonância magnética11 foram observadas em todos os seis pacientes; no entanto, nenhum preencheu os critérios para RRO.

Nas análises exploratórias de desfecho, foram detectadas abundância substancial de células1 CAR-T e liberação de citocinas21 no líquido cefalorraquidiano22 em todos os seis pacientes.

Tomados em conjunto, estes primeiros dados em humanos demonstram a segurança preliminar e a bioatividade das células1 CART-EGFR-IL13Rα2 no GBMr.

Um sinal23 encorajador de eficácia precoce também foi detectado e requer confirmação com pacientes adicionais e um tempo de acompanhamento mais longo.

Veja também sobre "Imunoterapia", "Quimioterapia6" e "Radioterapia24".

 

Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 13 de março de 2024.
Nature Medicine, publicação em 13 de março de 2024.
MedPage Today, notícia publicada em 13 de março de 2024.
Nature, notícia publicada em 13 de março de 2024.

 

NEWS.MED.BR, 2024. Nova terapia CAR-T diminuiu o glioblastoma, com uma única infusão de células resultando em rápida regressão do tumor cerebral. Disponvel em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1468082/nova-terapia-car-t-diminuiu-o-glioblastoma-com-uma-unica-infusao-de-celulas-resultando-em-rapida-regressao-do-tumor-cerebral.htm>. Acesso em: 28 mai. 2024.

Complementos

1 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
2 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
3 Antígeno: 1. Partícula ou molécula capaz de deflagrar a produção de anticorpo específico. 2. Substância que, introduzida no organismo, provoca a formação de anticorpo.
4 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
5 Anticorpo: Proteína circulante liberada pelos linfócitos em reação à presença no organismo de uma substância estranha (antígeno).
6 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.
7 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
8 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
9 Recorrência: 1. Retorno, repetição. 2. Em medicina, é o reaparecimento dos sintomas característicos de uma doença, após a sua completa remissão. 3. Em informática, é a repetição continuada da mesma operação ou grupo de operações. 4. Em psicologia, é a volta à memória.
10 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
11 Ressonância magnética: Exame que fornece imagens em alta definição dos órgãos internos do corpo através da utilização de um campo magnético.
12 Encefalopatia: Qualquer patologia do encéfalo. O encéfalo é um conjunto que engloba o tronco cerebral, o cerebelo e o cérebro.
13 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
14 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5C e temperatura retal acima de 38C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
15 Antígenos: 1. Partículas ou moléculas capazes de deflagrar a produção de anticorpo específico. 2. Substâncias que, introduzidas no organismo, provocam a formação de anticorpo.
16 Sistêmicos: 1. Relativo a sistema ou a sistemática. 2. Relativo à visão conspectiva, estrutural de um sistema; que se refere ou segue um sistema em seu conjunto. 3. Disposto de modo ordenado, metódico, coerente. 4. Em medicina, é o que envolve o organismo como um todo ou em grande parte.
17 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
18 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
19 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
20 Anorexia: Perda do apetite ou do desejo de ingerir alimentos.
21 Citocinas: Citoquina ou citocina é a designação genérica de certas substâncias segregadas por células do sistema imunitário que controlam as reações imunes do organismo.
22 Líquido cefalorraquidiano: Líquido cefalorraquidiano (LCR), também conhecido como líquor ou fluido cérebro espinhal, é definido como um fluido corporal estéril, incolor, encontrado no espaço subaracnoideo no cérebro e na medula espinhal (entre as meninges aracnoide e pia-máter). Caracteriza-se por ser uma solução salina pura, com baixo teor de proteínas e células, atuando como um amortecedor para o córtex cerebral e a medula espinhal. Possui também a função de fornecer nutrientes para o tecido nervoso e remover resíduos metabólicos do mesmo. É sintetizado pelos plexos coroidais, epitélio ventricular e espaço subaracnoideo em uma taxa de aproximadamente 20 mL/hora. Em recém-nascidos, este líquido é encontrado em um volume que varia entre 10 a 60 mL, enquanto que no adulto fica entre 100 a 150 mL.
23 Sinal: 1. É uma alteração percebida ou medida por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida. 2. Som ou gesto que indica algo, indício. 3. Dinheiro que se dá para garantir um contrato.
24 Radioterapia: Método que utiliza diversos tipos de radiação ionizante para tratamento de doenças oncológicas.
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