A duplicação do genoma perturba o empacotamento do DNA e promove o desenvolvimento do câncer

As células nas quais todo o genoma foi duplicado não aumentam a síntese de proteínas para lidar com o aumento do DNA. Em vez disso, uma escassez de proteínas que regulam o empacotamento do DNA no núcleo leva a uma segregação deficiente das estruturas do DNA, o que acaba contribuindo para o desenvolvimento do câncer.

Os achados são de um estudo publicado na revista Nature, no qual os pesquisadores relatam como a duplicação de todo o genoma leva à perda oncogênica da segregação da cromatina.

A duplicação do genoma completo (DGC) é um evento recorrente em cânceres humanos e promove instabilidade cromossômica e aquisição de aneuploidias. No entanto, a organização tridimensional da cromatina em células com DGC e sua contribuição para os fenótipos oncogênicos são atualmente desconhecidas.

Neste estudo mostrou-se que em células deficientes em p53, a DGC induz a perda de segregação da cromatina (PSC). Esse evento é caracterizado pela segregação reduzida entre cromossomos curtos e longos, subcompartimentos A e B e domínios adjacentes da cromatina.

A PSC é conduzida pela regulação negativa de CTCF e H3K9me3 em células que contornaram a ativação do ponto de verificação tetraploide. Análises longitudinais revelaram que PSC prepara regiões genômicas para reposicionamento de subcompartimento em células com DGC. Isso resulta em alterações epigenéticas e de cromatina associadas à ativação de oncogenes em tumores resultantes de células com DGC.

Notavelmente, os eventos de reposicionamento de subcompartimento foram amplamente independentes de alterações cromossômicas, o que indica que esses foram mecanismos complementares que contribuíram para o desenvolvimento e progressão do tumor.

No geral, a perda de segregação da cromatina inicia alterações na conformação da cromatina que, em última análise, resultam em modificações epigenéticas e transcricionais oncogênicas, o que sugere que a evolução da cromatina é uma marca registrada do câncer causado por duplicação do genoma completo.

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Fonte: Nature, publicação em 15 de março de 2023.