A duplicação do genoma perturba o empacotamento do DNA e promove o desenvolvimento do câncer

As células¹ nas quais todo o genoma foi duplicado não aumentam a síntese de proteínas² para lidar com o aumento do DNA. Em vez disso, uma escassez de proteínas² que regulam o empacotamento do DNA no núcleo leva a uma segregação deficiente das estruturas do DNA, o que acaba contribuindo para o desenvolvimento do câncer³.

Os achados são de um estudo publicado na revista Nature, no qual os pesquisadores relatam como a duplicação de todo o genoma leva à perda oncogênica da segregação da cromatina⁴.

A duplicação do genoma completo (DGC) é um evento recorrente em cânceres humanos e promove instabilidade cromossômica e aquisição de aneuploidias⁵. No entanto, a organização tridimensional da cromatina⁴ em células¹ com DGC e sua contribuição para os fenótipos oncogênicos são atualmente desconhecidas.

Neste estudo mostrou-se que em células¹ deficientes em p53, a DGC induz a perda de segregação da cromatina⁴ (PSC). Esse evento é caracterizado pela segregação reduzida entre cromossomos⁶ curtos e longos, subcompartimentos A e B e domínios adjacentes da cromatina⁴.

A PSC é conduzida pela regulação negativa de CTCF e H3K9me3 em células¹ que contornaram a ativação do ponto de verificação tetraploide. Análises longitudinais revelaram que PSC prepara regiões genômicas para reposicionamento de subcompartimento em células¹ com DGC. Isso resulta em alterações epigenéticas e de cromatina⁴ associadas à ativação de oncogenes em tumores resultantes de células¹ com DGC.

Notavelmente, os eventos de reposicionamento de subcompartimento foram amplamente independentes de alterações cromossômicas, o que indica que esses foram mecanismos complementares que contribuíram para o desenvolvimento e progressão do tumor⁷.

No geral, a perda de segregação da cromatina⁴ inicia alterações na conformação da cromatina⁴ que, em última análise, resultam em modificações epigenéticas e transcricionais oncogênicas, o que sugere que a evolução da cromatina⁴ é uma marca registrada do câncer³ causado por duplicação do genoma completo.

Saiba mais sobre "Oncogênese - como se dá o processo de formação do câncer³" e "Genética - conceitos básicos".

Fonte: Nature, publicação em 15 de março de 2023.