Proteínas inflamatórias no sistema imunológico inato podem danificar os neurônios e levar à esclerose lateral amiotrófica

Para médicos, cientistas e pacientes, as doenças neurodegenerativas, que afetam centenas de milhões de pessoas em todo o mundo, continuam sendo um inimigo temível. Uma série de tratamentos pode ajudar a aliviar os sintomas¹ e retardar a progressão, mas a cura permanece indefinida.

Agora, pesquisadores da Harvard Medical School e do Boston Children's Hospital identificaram proteínas² envolvidas no sistema imunológico³ inato que podem estar na raiz de uma série de condições neurodegenerativas.

As descobertas, baseadas em experimentos em camundongos e células nervosas⁴ humanas, e publicadas na revista Neuron, apontam para novos caminhos para retardar a disfunção neuronal e tratar a esclerose⁵ lateral amiotrófica (ELA), uma doença fatal do neurônio motor.

Especificamente, os pesquisadores descobriram que a inativação de uma molécula no cérebro⁶ ligada à inflamação⁷ previne danos celulares em neurônios⁸ humanos e retarda a progressão da ELA em camundongos.

“Revelamos uma molécula imune inata desempenhando um papel na neurodegeneração, que apresenta uma nova via de pensamento sobre a saúde⁹ neuronal”, disse Isaac Chiu, professor associado de imunologia no Instituto Blavatnik da HMS e co-investigador principal do projeto.

“A necessidade não atendida de terapias para doenças neurodegenerativas é enorme, e nosso trabalho abre toda uma nova patologia¹⁰ que poderíamos abordar”, disse Judy Lieberman, professora de pediatria da HMS, presidente de medicina celular e molecular no Boston Children's e co-investigadora principal do projeto.

Leia sobre "Doenças degenerativas¹¹", "Doenças neuromusculares" e "Sistema imunológico³".

Quando as células¹² reconhecem o perigo, uma infecção¹³, por exemplo, as moléculas imunes soam um alarme que recruta células¹² imunes para o local do dano para eliminá-lo e orquestrar o reparo do tecido¹⁴. Às vezes, a resposta imune envolve uma família de proteínas² chamadas gasderminas, que provocam a morte das células¹² por meio de um processo altamente inflamatório chamado piroptose. Um tipo de gasdermina, a gasdermina E, é expressa no cérebro⁶, mais altamente nas células nervosas⁴. Mas ninguém sabia o que essa proteína estava realmente fazendo.

A equipe de pesquisa, liderada por Lieberman e Chiu, primeiro examinou como a gasdermina E afeta os neurônios⁸. A equipe desenvolveu modelos de neurônios⁸ de camundongos e de amostras humanas e analisou os efeitos da gasdermina E nos axônios¹⁵, ou as partes dos neurônios⁸ que enviam sinais¹⁶ elétricos. Os pesquisadores descobriram que, quando os neurônios⁸ detectam um perigo, a gasdermina E causa danos às centrais de força da célula¹⁷, conhecidas como mitocôndrias¹⁸, e aos axônios¹⁵. Os axônios¹⁵ degeneram, mas as células¹² não morrem.

“Se você olhar para uma placa¹⁹ de neurônios⁸, verá uma selva de axônios¹⁵. Mas se você olhar para uma placa¹⁹ onde a gasdermina E é ativada, verá retrações desses processos celulares”, explicou Himanish Basu, pesquisador de pós-doutorado da HMS no laboratório de Chiu e primeiro autor do estudo.

Essa retração ocorre em neurônios⁸ motores derivados de pacientes com ELA, uma doença progressiva que começa com espasmos²⁰ musculares e fraqueza e eventualmente progride para atrofia²¹ muscular e paralisia²² total.

“Nosso trabalho é um exemplo de como a imunologia pode ajudar a explicar a neurodegeneração em um nível mecanicista e o que leva à perda de axônios¹⁵ e lesões²³ neuronais”, disse Dylan Neel, estudante de pós-graduação no laboratório de Chiu e co-autor do estudo.

Para entender melhor a relação entre a gasdermina E e a neurodegeneração, a equipe criou modelos de neurônios⁸ motores da ELA, transformando células-tronco²⁴ de pessoas com ELA em neurônios⁸. Os pesquisadores descobriram que a gasdermina E está presente em níveis elevados nesses neurônios⁸. Quando os pesquisadores silenciaram a gasdermina E nesses neurônios⁸, os axônios¹⁵ e as mitocôndrias¹⁸ dessas células¹² foram protegidos contra danos.

A equipe então queria testar se os efeitos vistos nas células¹² poderiam se traduzir em melhorias nos sintomas¹ relacionados à neurodegeneração. Os pesquisadores silenciaram a gasdermina E em um modelo de camundongo de ELA e descobriram que isso atrasou a progressão dos sintomas¹ e levou a neurônios⁸ motores protegidos, axônios¹⁵ mais longos e menos inflamação⁷ geral. Esses achados sugerem que a gasdermina E leva a alterações nos neurônios⁸ que podem contribuir para a progressão da doença.

“A inflamação⁷ é uma faca de dois gumes e pode ser protetora ou destrutiva com base no contexto”, disse Chiu.

Embora alguns medicamentos possam bloquear os efeitos de outras proteínas² gasdermina, ainda não está claro se a gasdermina E pode ser especificamente direcionada com medicamentos. Mas este trabalho é um primeiro passo importante para o desenvolvimento de novas abordagens para o tratamento de ELA.

“Descrevemos um caminho e moléculas que você pode direcionar para o tratamento de muitas doenças neurodegenerativas”, disse Lieberman.

Gasdermina E medeia dano mitocondrial em axônios¹⁵ e neurodegeneração

Destaques

A gasdermina E (GSDME) é expressa por neurônios⁸ e ativada por toxinas²⁵ mitocondriais.
A GSDME neuronal leva a danos mitocondriais locais e perda de axônios¹⁵ antes da morte celular.
Proteínas² associadas à esclerose⁵ lateral amiotrófica e à demência²⁶ frontotemporal ativam a GSDME e levam à perda de neuritos em neurônios⁸ de camundongos e humanos.
Camundongos com a GSDME silenciada resgataram a progressão da doença e a perda de neurônios⁸ motores.

Resumo

Disfunção mitocondrial e perda de axônios¹⁵ são características de doenças neurológicas. As proteínas² Gasdermina (GSDM) são moléculas executoras formadoras de poros que medeiam a morte celular, mas seus papéis no sistema nervoso central²⁷ (SNC²⁸) não são bem compreendidos.

Neste estudo, descobriu-se que um membro da família GSDM, gasdermina E (GSDME), é expresso por neurônios⁸ humanos e de camundongos. A GSDME desempenha um papel no dano mitocondrial e perda de axônio²⁹.

As neurotoxinas mitocondriais induziram a clivagem da GSDME dependente de caspase e a rápida localização para mitocôndrias¹⁸ nos axônios¹⁵, onde a GSDME promoveu a despolarização mitocondrial, defeitos de tráfego e retração de neuritos.

As proteínas² associadas à demência²⁶ frontotemporal (DFT)/esclerose⁵ lateral amiotrófica (ELA) TDP-43 e PR-50 induzem dano mediado por GSDME às mitocôndrias¹⁸ e perda de neuritos.

O silenciamento da GSDME protegeu contra a perda de neuritos em neurônios⁸ motores derivados de células-tronco²⁴ pluripotentes induzidas de pacientes com ELA. O silenciamento da GSDME em modelos de camundongos de ELA prolongou a sobrevida³⁰, melhorou a disfunção motora, resgatou a perda de neurônios⁸ motores e reduziu a neuroinflamação.

Identificou-se, portanto, a GSDME como um executor da disfunção mitocondrial neuronal que pode contribuir para a neurodegeneração.