A síndrome inflamatória VEXAS é mais comum do que os médicos pensavam
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Uma nova doença misteriosa pode ser a responsável pela inflamação1 grave e inexplicável em homens mais velhos. Agora, pesquisadores analisaram pela primeira vez em quem a doença ataca e com que frequência. Os resultados foram publicados no JAMA.
A síndrome2 VEXAS, uma doença descoberta há apenas dois anos, afeta quase 1 em cada 4.000 homens com mais de 50 anos, e quase 1 em cada 13.600 indivíduos não aparentados, estimam os cientistas. A doença também ocorre em mulheres mais velhas, embora com menos frequência que nos homens.
Ao todo, mais de 15.000 pessoas nos Estados Unidos podem estar sofrendo da síndrome2, diz o co-autor do estudo David Beck, geneticista clínico da NYU Langone Health, na cidade de Nova York. Esses números indicam que os médicos devem estar atentos à VEXAS, diz Beck. “A síndrome2 é pouco reconhecida e subdiagnosticada. Muitos médicos ainda não estão cientes dela.”
A equipe de Beck relatou a descoberta da síndrome2 VEXAS em 2020, ligando mutações em um gene chamado UBA1 a um conjunto de sintomas3, incluindo febre4, baixa contagem de células sanguíneas5 e inflamação1.
O novo estudo de sua equipe é o primeiro a estimar com que frequência a VEXAS ocorre na população em geral – e os resultados são surpreendentes. “É mais prevalente do que suspeitávamos”, diz Emma Groarke, hematologista do National Institutes of Health em Bethesda, Maryland, que não participou do estudo.
Leia sobre "Síndrome2 VEXAS", "O que é inflamação1" e "Mutações genéticas".
A VEXAS tende a aparecer mais tarde na vida – depois que as pessoas de alguma forma adquirem mutações do gene UBA1 em suas células sanguíneas5. Os pacientes podem sentir fadiga6 avassaladora, letargia7 e erupções cutâneas8, diz Beck. “A doença é progressiva e é grave.” A VEXAS também pode ser mortal. Uma vez que os sintomas3 de uma pessoa começam, o tempo médio de sobrevivência9 é de cerca de 10 anos, descobriu sua equipe.
Até o final de 2020, ninguém sabia que havia um fio genético conectando os sintomas3 inexplicáveis da síndrome2 VEXAS. Na verdade, os indivíduos podem ser diagnosticados com outras condições, incluindo poliarterite nodosa, uma doença inflamatória do sangue10, e policondrite recidivante11, um distúrbio do tecido conjuntivo12, antes de serem diagnosticados com VEXAS.
Um teste genético do sangue10 pode ajudar os médicos a diagnosticar a VEXAS, e tratamentos como esteroides e outras drogas imunossupressoras, que reduzem a inflamação1, podem aliviar os sintomas3. Groarke e seus colegas do NIH também iniciaram um pequeno ensaio clínico de fase II testando transplantes de medula óssea13 como uma forma de trocar as células sanguíneas5 doentes dos pacientes por outras saudáveis.
No novo estudo, os pesquisadores relatam que a síndrome2 VEXAS (vacúolos, enzima14 E1 ativadora de ubiquitina, ligada ao X, autoinflamatória, somática) é uma doença com características reumatológicas e hematológicas causada por variantes somáticas no gene UBA1. As variantes patogênicas estão associadas a um amplo espectro de manifestações clínicas. O conhecimento da prevalência15, penetrância16 e características clínicas desta doença tem sido limitado por vieses de apuração baseados em fenótipos conhecidos.
O objetivo do estudo, portanto, foi determinar a prevalência15 de variantes patogênicas no UBA1 e manifestações clínicas associadas em uma população não selecionada usando uma abordagem de verificação genômica.
Este estudo observacional retrospectivo17 avaliou variantes no UBA1 em dados de exoma18 de 163.096 participantes da Geisinger MyCode Community Health Initiative. Os fenótipos clínicos foram determinados a partir dos dados de registro eletrônico de saúde19 da Geisinger de 1º de janeiro de 1996 a 1º de janeiro de 2022.
O sequenciamento do exoma18 foi realizado.
As medidas de desfecho incluíram prevalência15 de variação somática no UBA1; presença de achados reumatológicos, hematológicos, pulmonares, dermatológicos e outros em indivíduos com variação somática no UBA1 na revisão do prontuário eletrônico; revisão de dados laboratoriais; análise de patologia20 de biópsia21 de medula óssea13; e ensaios enzimáticos in vitro.
Em 163.096 participantes (média de idade, 52,8 anos; 94% brancos; 61% mulheres), 11 indivíduos apresentavam variantes somáticas prováveis em posições patogênicas do UBA1 conhecidas, com 11 de 11 (100%) tendo manifestações clínicas consistentes com a síndrome2 VEXAS (9 homens, 2 mulheres).
Um total de 5 de 11 indivíduos (45%) não preencheram os critérios para diagnósticos reumatológicos e/ou hematológicos previamente associados à síndrome2 VEXAS; no entanto, todos os indivíduos apresentavam anemia22 (hemoglobina23: média, 7,8 g/dL; mediana, 7,5 g/dL), que era principalmente macrocítica (10/11 [91%]) com trombocitopenia24 concomitante (10/11 [91%]).
Entre os 11 pacientes identificados, havia uma variante patogênica25 em 1 participante do sexo masculino antes do início dos sinais26 ou sintomas3 relacionados à VEXAS e 2 participantes do sexo feminino apresentavam doença com variantes heterozigóticas.
Uma variante no UBA1 não relatada anteriormente (c.1861A>T; p.Ser621Cys) foi encontrada em um paciente sintomático27, com dados in vitro suportando um defeito catalítico e patogenicidade.
No conjunto, variantes no UBA1 causadoras de doenças foram encontradas em 1 em 13.591 indivíduos não aparentados (IC 95%, 1:7.775-1:23.758), 1 em 4.269 homens com mais de 50 anos (IC 95%, 1:2.319-1: 7.859) e 1 em 26.238 mulheres com mais de 50 anos (IC 95%, 1:7.196-1:147.669).
Este estudo fornece uma estimativa da prevalência15 e uma descrição das manifestações clínicas das variantes no gene UBA1 associadas à síndrome2 VEXAS em um único sistema regional de saúde19 nos EUA.
Estudos adicionais são necessários em populações não selecionadas e geneticamente diversas para melhor definir a prevalência15 na população geral e o espectro fenotípico28.
Veja também sobre "Genética - Alguns conceitos básicos" e "Composição e funções do sangue10".
Fontes:
JAMA, publicação em 24 de janeiro de 2023.
Science News, notícia publicada em 31 de janeiro de 2023.
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