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A síndrome inflamatória VEXAS é mais comum do que os médicos pensavam

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Uma nova doença misteriosa pode ser a responsável pela inflamação1 grave e inexplicável em homens mais velhos. Agora, pesquisadores analisaram pela primeira vez em quem a doença ataca e com que frequência. Os resultados foram publicados no JAMA.

A síndrome2 VEXAS, uma doença descoberta há apenas dois anos, afeta quase 1 em cada 4.000 homens com mais de 50 anos, e quase 1 em cada 13.600 indivíduos não aparentados, estimam os cientistas. A doença também ocorre em mulheres mais velhas, embora com menos frequência que nos homens.

Ao todo, mais de 15.000 pessoas nos Estados Unidos podem estar sofrendo da síndrome2, diz o co-autor do estudo David Beck, geneticista clínico da NYU Langone Health, na cidade de Nova York. Esses números indicam que os médicos devem estar atentos à VEXAS, diz Beck. “A síndrome2 é pouco reconhecida e subdiagnosticada. Muitos médicos ainda não estão cientes dela.”

A equipe de Beck relatou a descoberta da síndrome2 VEXAS em 2020, ligando mutações em um gene chamado UBA1 a um conjunto de sintomas3, incluindo febre4, baixa contagem de células sanguíneas5 e inflamação1.

O novo estudo de sua equipe é o primeiro a estimar com que frequência a VEXAS ocorre na população em geral – e os resultados são surpreendentes. “É mais prevalente do que suspeitávamos”, diz Emma Groarke, hematologista do National Institutes of Health em Bethesda, Maryland, que não participou do estudo.

Leia sobre "Síndrome2 VEXAS", "O que é inflamação1" e "Mutações genéticas".

A VEXAS tende a aparecer mais tarde na vida – depois que as pessoas de alguma forma adquirem mutações do gene UBA1 em suas células sanguíneas5. Os pacientes podem sentir fadiga6 avassaladora, letargia7 e erupções cutâneas8, diz Beck. “A doença é progressiva e é grave.” A VEXAS também pode ser mortal. Uma vez que os sintomas3 de uma pessoa começam, o tempo médio de sobrevivência9 é de cerca de 10 anos, descobriu sua equipe.

Até o final de 2020, ninguém sabia que havia um fio genético conectando os sintomas3 inexplicáveis da síndrome2 VEXAS. Na verdade, os indivíduos podem ser diagnosticados com outras condições, incluindo poliarterite nodosa, uma doença inflamatória do sangue10, e policondrite recidivante11, um distúrbio do tecido conjuntivo12, antes de serem diagnosticados com VEXAS.

Um teste genético do sangue10 pode ajudar os médicos a diagnosticar a VEXAS, e tratamentos como esteroides e outras drogas imunossupressoras, que reduzem a inflamação1, podem aliviar os sintomas3. Groarke e seus colegas do NIH também iniciaram um pequeno ensaio clínico de fase II testando transplantes de medula óssea13 como uma forma de trocar as células sanguíneas5 doentes dos pacientes por outras saudáveis.

No novo estudo, os pesquisadores relatam que a síndrome2 VEXAS (vacúolos, enzima14 E1 ativadora de ubiquitina, ligada ao X, autoinflamatória, somática) é uma doença com características reumatológicas e hematológicas causada por variantes somáticas no gene UBA1. As variantes patogênicas estão associadas a um amplo espectro de manifestações clínicas. O conhecimento da prevalência15, penetrância16 e características clínicas desta doença tem sido limitado por vieses de apuração baseados em fenótipos conhecidos.

O objetivo do estudo, portanto, foi determinar a prevalência15 de variantes patogênicas no UBA1 e manifestações clínicas associadas em uma população não selecionada usando uma abordagem de verificação genômica.

Este estudo observacional retrospectivo17 avaliou variantes no UBA1 em dados de exoma18 de 163.096 participantes da Geisinger MyCode Community Health Initiative. Os fenótipos clínicos foram determinados a partir dos dados de registro eletrônico de saúde19 da Geisinger de 1º de janeiro de 1996 a 1º de janeiro de 2022.

O sequenciamento do exoma18 foi realizado.

As medidas de desfecho incluíram prevalência15 de variação somática no UBA1; presença de achados reumatológicos, hematológicos, pulmonares, dermatológicos e outros em indivíduos com variação somática no UBA1 na revisão do prontuário eletrônico; revisão de dados laboratoriais; análise de patologia20 de biópsia21 de medula óssea13; e ensaios enzimáticos in vitro.

Em 163.096 participantes (média de idade, 52,8 anos; 94% brancos; 61% mulheres), 11 indivíduos apresentavam variantes somáticas prováveis em posições patogênicas do UBA1 conhecidas, com 11 de 11 (100%) tendo manifestações clínicas consistentes com a síndrome2 VEXAS (9 homens, 2 mulheres).

Um total de 5 de 11 indivíduos (45%) não preencheram os critérios para diagnósticos reumatológicos e/ou hematológicos previamente associados à síndrome2 VEXAS; no entanto, todos os indivíduos apresentavam anemia22 (hemoglobina23: média, 7,8 g/dL; mediana, 7,5 g/dL), que era principalmente macrocítica (10/11 [91%]) com trombocitopenia24 concomitante (10/11 [91%]).

Entre os 11 pacientes identificados, havia uma variante patogênica25 em 1 participante do sexo masculino antes do início dos sinais26 ou sintomas3 relacionados à VEXAS e 2 participantes do sexo feminino apresentavam doença com variantes heterozigóticas.

Uma variante no UBA1 não relatada anteriormente (c.1861A>T; p.Ser621Cys) foi encontrada em um paciente sintomático27, com dados in vitro suportando um defeito catalítico e patogenicidade.

No conjunto, variantes no UBA1 causadoras de doenças foram encontradas em 1 em 13.591 indivíduos não aparentados (IC 95%, 1:7.775-1:23.758), 1 em 4.269 homens com mais de 50 anos (IC 95%, 1:2.319-1: 7.859) e 1 em 26.238 mulheres com mais de 50 anos (IC 95%, 1:7.196-1:147.669).

Este estudo fornece uma estimativa da prevalência15 e uma descrição das manifestações clínicas das variantes no gene UBA1 associadas à síndrome2 VEXAS em um único sistema regional de saúde19 nos EUA.

Estudos adicionais são necessários em populações não selecionadas e geneticamente diversas para melhor definir a prevalência15 na população geral e o espectro fenotípico28.

Veja também sobre "Genética - Alguns conceitos básicos" e "Composição e funções do sangue10".

 

Fontes:
JAMA, publicação em 24 de janeiro de 2023.
Science News, notícia publicada em 31 de janeiro de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2023. A síndrome inflamatória VEXAS é mais comum do que os médicos pensavam. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1434050/a-sindrome-inflamatoria-vexas-e-mais-comum-do-que-os-medicos-pensavam.htm>. Acesso em: 22 abr. 2024.

Complementos

1 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
2 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
3 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
4 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
5 Células Sanguíneas: Células encontradas no líquido corpóreo circulando por toda parte do SISTEMA CARDIOVASCULAR.
6 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
7 Letargia: Em psicopatologia, é o estado de profunda e prolongada inconsciência, semelhante ao sono profundo, do qual a pessoa pode ser despertada, mas ao qual retorna logo a seguir. Por extensão de sentido, é a incapacidade de reagir e de expressar emoções; apatia, inércia e/ou desinteresse.
8 Cutâneas: Que dizem respeito à pele, à cútis.
9 Sobrevivência: 1. Ato ou efeito de sobreviver, de continuar a viver ou a existir. 2. Característica, condição ou virtude daquele ou daquilo que subsiste a um outro. Condição ou qualidade de quem ainda vive após a morte de outra pessoa. 3. Sequência ininterrupta de algo; o que subsiste de (alguma coisa remota no tempo); continuidade, persistência, duração.
10 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
11 Recidivante: Característica da doença que recidiva, que acontece de forma recorrente ou repetitiva.
12 Tecido conjuntivo: Tecido que sustenta e conecta outros tecidos. Consiste de CÉLULAS DO TECIDO CONJUNTIVO inseridas em uma grande quantidade de MATRIZ EXTRACELULAR.
13 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
14 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
15 Prevalência: Número de pessoas em determinado grupo ou população que são portadores de uma doença. Número de casos novos e antigos desta doença.
16 Penetrância: Penetrância é a porcentagem de indivíduos com determinado alelo (dominante ou recessivo) que exibem o fenótipo associado a ele. A expressividade mede o quanto determinado alelo é expresso em um fenótipo. Havendo penetrância variável, a variação genética é mascarada.
17 Retrospectivo: Relativo a fatos passados, que se volta para o passado.
18 Exoma: Fração do genoma que codifica os genes.
19 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
20 Patologia: 1. Especialidade médica que estuda as doenças e as alterações que estas provocam no organismo. 2. Qualquer desvio anatômico e/ou fisiológico, em relação à normalidade, que constitua uma doença ou caracterize determinada doença. 3. Por extensão de sentido, é o desvio em relação ao que é próprio ou adequado ou em relação ao que é considerado como o estado normal de uma coisa inanimada ou imaterial.
21 Biópsia: 1. Retirada de material celular ou de um fragmento de tecido de um ser vivo para determinação de um diagnóstico. 2. Exame histológico e histoquímico. 3. Por metonímia, é o próprio material retirado para exame.
22 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
23 Hemoglobina: Proteína encarregada de transportar o oxigênio desde os pulmões até os tecidos do corpo. Encontra-se em altas concentrações nos glóbulos vermelhos.
24 Trombocitopenia: É a redução do número de plaquetas no sangue. Contrário de trombocitose. Quando a quantidade de plaquetas no sangue é inferior a 150.000/mm³, diz-se que o indivíduo apresenta trombocitopenia (ou plaquetopenia). As pessoas com trombocitopenia apresentam tendência de sofrer hemorragias.
25 Patogênica: 1. Relativo a patogenia, patogênese ou patogenesia. 2. Que provoca ou pode provocar, direta ou indiretamente, uma doença.
26 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
27 Sintomático: 1. Relativo a ou que constitui sintoma. 2. Que é efeito de alguma doença. 3. Por extensão de sentido, é o que indica um particular estado de coisas, de espírito; revelador, significativo.
28 Fenotípico: Referente a fenótipo, ou seja, à manifestação visível ou detectável de um genótipo. Características físicas, morfológicas e fisiológicas do organismo.
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