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Mutação genética pode causar níveis mais baixos de colesterol e de uma proteína de coagulação do sangue associada a doenças cardíacas

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Uma rara mutação genética1 identificada pela primeira vez em pessoas da Velha Ordem Amish demonstrou reduzir o risco de doenças cardíacas em cerca de 35 por cento, de acordo com dados de um estudo publicado na revista Science.

A esperança é que seja possível desenvolver tratamentos que tenham o mesmo impacto, diz May Montasser, da Universidade de Maryland. “O efeito é muito forte.”

Em populações fundadas por um pequeno número de pessoas, como os da Velha Ordem Amish, um grupo de comunidades cristãs encontradas principalmente nos Estados Unidos, as mutações genéticas raras na população em geral podem ser muito mais comuns simplesmente por acaso. O estudo desses grupos pode revelar o que essas mutações fazem, se é que fazem alguma coisa.

Quando Montasser e sua equipe estudaram 7.000 pessoas da Velha Ordem Amish, eles descobriram que uma mutação2 em um gene chamado B4GALT1 estava associada a níveis mais baixos de colesterol3 de lipoproteína de baixa densidade (LDL4). “Esse é o colesterol3 ruim”, diz Montasser.

A mutação2 também foi associada a níveis mais baixos de fibrinogênio5, que ajuda a coagular6 o sangue7. Altos níveis de fibrinogênio5 parecem aumentar o risco de doenças cardíacas. A mutação2 estava presente em 6 por cento das pessoas estudadas, mas é extremamente rara em outras populações.

Os pesquisadores então examinaram grandes bancos de dados, como o UK Biobank, e descobriram que essa variante do gene está associada a um risco substancialmente reduzido de doença arterial coronariana. Para confirmar que a mutação2 é a causa dos níveis mais baixos de LDL4 e fibrinogênio5, eles também induziram mutações semelhantes em camundongos.

Saiba mais sobre "Doenças cardiovasculares8", "Doença arterial coronariana" e "Mutações genéticas".

Juntas, as evidências são robustas, diz Montasser. Até agora, não há nenhum sinal9 de desvantagem nessa variante do gene, diz ela. Pessoas com a mutação2 parecem perfeitamente saudáveis. Pode acabar sendo uma variante do gene totalmente benéfica que não se tornou comum porque seus benefícios se manifestam apenas tarde na vida.

Os pesquisadores agora estão tentando descobrir exatamente como a mutação2 reduz o LDL4 e o fibrinogênio5 para que possam desenvolver medicamentos que tenham o mesmo efeito.

Em teoria, os níveis de LDL4 das pessoas também poderiam ser reduzidos permanentemente usando a edição CRISPR do gene para induzir essa mutação2 nas células10 de seus fígados. A equipe já mostrou que essa abordagem funciona em ratos.

“É possível”, diz Montasser. Mas há muitos problemas com essa abordagem e pode não ser a melhor maneira de tratar doenças comuns, diz ela.

No artigo, os pesquisadores abordam como um objetivo atual em genômica é identificar a variação genética associada a características acionáveis ​​de interesse clínico. Níveis sanguíneos aumentados de colesterol3 de lipoproteína de baixa densidade (LDL4) e de fibrinogênio5 são fatores de risco independentes para doenças cardiovasculares8.

Por meio do sequenciamento de exoma11 de uma população da Velha Ordem Amish, Montasser et al. identificaram uma variante genética que resulta em uma alteração de aminoácidos na proteína beta-1,4-galactosiltransferase 1 e está correlacionada com níveis mais baixos de doença cardiovascular.

Foram identificadas associações entre uma variante missense enriquecida na população Amish (p.Asn352Ser) em um domínio funcional de beta-1,4-galactosiltransferase 1 (B4GALT1) e colesterol3 LDL4 13,9 miligramas por decilitro inferior (P = 4,1 × 10-19) e fibrinogênio5 plasmático 29 miligramas por decilitro inferior (P = 1,3 × 10-5). A análise baseada no gene B4GALT1 em 544.955 indivíduos mostrou uma associação com diminuição da doença arterial coronariana (odds ratio = 0,64, P = 0,006).

A investigação da proteína mutante mostrou que ela afeta genes associados ao colesterol3 de lipoproteína de baixa densidade (LDL4), e camundongos projetados para expressar a proteína mutante exibiram uma redução de 38% nos níveis de colesterol3 LDL4 no sangue7.

A proteína mutante tinha 50% menos atividade de galactosiltransferase em comparação com a proteína de tipo selvagem. O perfil de glicano ligado a N do soro12 humano revelou que o alelo13 da serina 352 está associado à diminuição da galactosilação e sialilação da apolipoproteína B100, fibrinogênio5, imunoglobulina14 G e transferrina.

Os resultados sugerem que a modulação direcionada da galactosilação de proteínas15 pode representar uma abordagem terapêutica16 para diminuir as doenças cardiovasculares8.

Além disso, tal sequenciamento e análise genômica podem vincular genótipo17 a fenótipo18 e identificar vias potencialmente acionáveis ​​clinicamente para tratar doenças.

Leia sobre "Entendendo o colesterol3 do organismo", "Como se dá a coagulação19 sanguínea" e "Sete passos para um coração20 saudável".

 

Fontes:
Science, Vol. 374, Nº 6572, em 02 de dezembro de 2021.
New Scientist, notícia publicada em 02 de dezembro de 2021.

 

NEWS.MED.BR, 2021. Mutação genética pode causar níveis mais baixos de colesterol e de uma proteína de coagulação do sangue associada a doenças cardíacas. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1406800/mutacao-genetica-pode-causar-niveis-mais-baixos-de-colesterol-e-de-uma-proteina-de-coagulacao-do-sangue-associada-a-doencas-cardiacas.htm>. Acesso em: 5 dez. 2022.

Complementos

1 Mutação genética: É uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
2 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
3 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
4 LDL: Lipoproteína de baixa densidade, encarregada de transportar colesterol através do sangue. Devido à sua tendência em depositar o colesterol nas paredes arteriais e a produzir aterosclerose, tem sido denominada “mau colesterol“.
5 Fibrinogênio: Proteína plasmática precursora da fibrina (que dá origem à fibrina) e que participa da coagulação sanguínea.
6 Coagular: Promover a coagulação ou solidificação; perder a fluidez, transformar-se em massa ou sólido.
7 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
8 Doenças cardiovasculares: Doença do coração e vasos sangüíneos (artérias, veias e capilares).
9 Sinal: 1. É uma alteração percebida ou medida por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida. 2. Som ou gesto que indica algo, indício. 3. Dinheiro que se dá para garantir um contrato.
10 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
11 Exoma: Fração do genoma que codifica os genes.
12 Soro: Chama-se assim qualquer líquido de características cristalinas e incolor.
13 Alelo: 1. Que ocupa os mesmos loci (locais) nos cromossomos (diz-se de gene). 2. Em genética, é cada uma das formas que um gene pode apresentar e que determina características diferentes.
14 Imunoglobulina: Proteína do soro sanguíneo, sintetizada pelos plasmócitos provenientes dos linfócitos B como reação à entrada de uma substância estranha (antígeno) no organismo; anticorpo.
15 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
16 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
17 Genótipo: Composição genética de um indivíduo, ou seja, os genes que ele tem.
18 Fenótipo: Características apresentadas por um indivíduo sejam elas morfológicas, fisiológicas ou comportamentais. Também fazem parte do fenótipo as características microscópicas e de natureza bioquímica, que necessitam de testes especiais para a sua identificação, como, por exemplo, o tipo sanguíneo do indivíduo.
19 Coagulação: Ato ou efeito de coagular(-se), passando do estado líquido ao sólido.
20 Coração: Órgão muscular, oco, que mantém a circulação sangüínea.
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