Análise mostra como uma população rara de células cancerosas contribui para a recaída da doença
A maioria das mortes relacionadas ao câncer não ocorre a partir do primeiro tumor que surge em um paciente, mas de cânceres que reaparecem meses ou anos após o tratamento.
Os cientistas acreditam que um grupo de células cancerosas raras, chamadas células persistentes, pode contribuir para essa recorrência. As células persistentes representam apenas uma fração das células cancerosas; como o nome sugere, elas persistem apesar do tratamento com drogas, podem sobreviver no corpo tempo suficiente para ganhar novas mutações que as permitem escapar dos medicamentos e, em última análise, levam ao crescimento recorrente do tumor.
Agora, uma equipe de pesquisadores da Harvard Medical School e do Broad Institute de MIT e Harvard mostrou que uma pequena fração das células persistentes, chamadas células persistentes cíclicas, não apenas sobrevivem quando expostas a drogas contra o câncer, mas mantêm a capacidade de crescer e se multiplicar até mesmo sob constante tratamento medicamentoso.
Para o estudo, a equipe desenvolveu um novo sistema para rastrear essas células e defini-las com genômica de célula única. A análise identificou características-chave que podem tornar as células resistentes ao tratamento e as vias bioquímicas que as células usam para crescer.
As descobertas, publicadas na revista Nature, podem ajudar a explicar por que tantos tratamentos contra o câncer promissores em laboratório falham nos testes clínicos. A equipe sugere que novas terapias que têm como alvo essas células persistentes podem atrasar ou prevenir a recorrência da doença.
“Este trabalho nos dá uma visão sem precedentes sobre a dinâmica das mudanças do estado celular após o tratamento com drogas”, disse Joan Brugge, professora de Biologia Celular da HMS e co-autora sênior do artigo. “Esse tipo de informação é crítica para o desenvolvimento de estratégias para prevenir a resistência à terapia, que é algo que limita severamente a eficácia da maioria das terapêuticas direcionadas hoje”, disse Brugge.
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No artigo, os pesquisadores mostram como as células cancerosas persistentes cíclicas surgem de linhagens com programas distintos.
Mecanismos não genéticos surgiram recentemente como importantes impulsionadores do fracasso da terapia do câncer, onde algumas células cancerosas podem entrar em um estado persistente reversível e tolerante a drogas em resposta ao tratamento.
Embora a maioria das células persistentes do câncer permaneça presa na presença da droga, um subconjunto raro pode voltar a entrar no ciclo celular sob o tratamento com drogas constitutivas.
Pouco se sabe sobre os mecanismos não genéticos que permitem que as células cancerosas persistentes mantenham a capacidade proliferativa na presença de drogas. Para estudar esta população persistente proliferativa rara, transitoriamente resistente, os pesquisadores desenvolveram a Watermelon, uma biblioteca lentiviral de código de barras expresso de alta complexidade para rastreamento simultâneo da origem clonal de cada célula e dos estados proliferativos e transcricionais.
Neste estudo, mostrou-se que as células persistentes cíclicas e não cíclicas surgem de diferentes linhagens celulares com programas transcricionais e metabólicos distintos.
A regulação positiva dos programas de genes antioxidantes e uma mudança metabólica para a oxidação de ácidos graxos estão associadas à capacidade proliferativa persistente em vários tipos de câncer.
Impedir o estresse oxidativo ou a reprogramação metabólica altera a fração de células persistentes cíclicas.
Em tumores humanos, os programas associados às células persistentes cíclicas são induzidos na doença residual mínima em resposta a múltiplas terapias direcionadas.
O sistema Watermelon permitiu a identificação de linhagens raras de persistência que estão preferencialmente posicionadas para proliferar sob pressão de medicamentos, expondo assim novas vulnerabilidades que podem ser direcionadas para retardar ou até mesmo prevenir a recorrência da doença.
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Fontes:
Nature, publicação em 11 de agosto de 2021.
Harvard Medical School, notícia publicada em 11 de agosto de 2021.
