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Estudo sobre como os genes influenciam a menopausa pode melhorar os tratamentos de fertilidade

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Uma nova forma de tratar a infertilidade1 em mulheres foi sugerida por um estudo que investigou os genes que controlam a idade da menopausa2.

Quando um dos genes foi impedido de ter efeito em camundongos fêmeas, os animais responderam mais fortemente aos medicamentos para infertilidade1 usados ​​frequentemente para induzir os ovários3 a liberar vários óvulos durante o tratamento de fertilização4 in vitro.

A menopausa2 geralmente acontece por volta dos 50 anos, com a infertilidade1 ocorrendo vários anos antes, mas há uma grande variação, com o processo sendo influenciado pelo número de óvulos restantes nos ovários3. As meninas nascem com cerca de um milhão de óvulos e, quando as mulheres chegam à menopausa2, esse número caiu para cerca de mil. A idade na menopausa2 é afetada tanto pelo número inicial de óvulos quanto pela taxa em que eles morrem.

A longevidade reprodutiva é essencial para a fertilidade e influencia o envelhecimento saudável em mulheres, mas o conhecimento sobre seus mecanismos biológicos subjacentes e tratamentos para preservá-la são limitados.

O novo estudo, realizado por um grande consórcio internacional de pesquisadores e publicado na revista Nature, analisou as variantes genéticas que influenciam a idade da menopausa2, oferecendo insights genéticos sobre os mecanismos biológicos que regem o envelhecimento ovariano humano. Foram usados os registros existentes de 200.000 mulheres descendentes de europeus que ofereceram seu DNA para sequenciamento e preencheram questionários de saúde5, como no projeto UK Biobank.

Saiba mais sobre "Menopausa2", "Infertilidade1 feminina", "Fertilização4 in vitro" e "Diferença entre infertilidade1 e esterilidade6".

Foram identificados 290 determinantes genéticos do envelhecimento ovariano, avaliados usando a variação normal da idade na menopausa2 natural (IMN) nas mulheres participantes. Esses alelos7 comuns foram associados a extremos clínicos de IMN; mulheres no 1% superior de suscetibilidade genética têm um risco equivalente de insuficiência8 ovariana prematura àquelas portadoras de pré-mutações FMR1 monogênicas.

Essas 290 regiões de DNA causam coletivamente cerca de um terço da variação genética na idade em que a menopausa2 ocorre e cerca de 12% da variação total – uma vez que fatores de estilo de vida, como fumar e beber, também têm efeito. Os pesquisadores também analisaram registros de quase 80.000 mulheres de ascendência do Leste Asiático e encontraram resultados semelhantes.

Muitos dos genes identificados são conhecidos por estarem ligados a processos de reparo de DNA. Alguns são ativos antes do nascimento, quando os óvulos do feto9 são produzidos, enquanto outros parecem afetar a taxa em que os óvulos morrem na idade adulta, diz John Perry, da Escola de Medicina Clínica da Universidade de Cambridge, um membro da equipe de pesquisa.

Os loci identificados implicam uma ampla gama de processos de resposta a danos no DNA (RDD) e incluem variantes de perda de função em genes-chave associados a RDD. A integração com modelos experimentais demonstra que esses processos de RDD atuam ao longo do curso de vida para moldar a reserva ovariana e sua taxa de depleção10.

Além disso, foi demonstrado que a manipulação experimental das vias de RDD destacadas pela genética humana aumenta a fertilidade e estende a vida reprodutiva em camundongos. Análises de inferência causal usando as variantes genéticas identificadas indicam que estender a vida reprodutiva em mulheres melhora a saúde5 óssea e reduz o risco de diabetes tipo 211, mas aumenta o risco de cânceres sensíveis aos hormônios.

O gene com maior efeito é o CHEK2, que já se sabia estar envolvido em um processo de morte celular programada chamado apoptose12. Mulheres com uma variante que impede o funcionamento desse gene passam pela menopausa2 3,5 anos mais tarde do que aquelas com uma versão funcional, descobriu o estudo.

Quando a equipe modificou camundongos fêmeas geneticamente para que não tivessem o gene CHEK2, seus óvulos morreram mais lentamente à medida que envelheciam. Esses ratos também liberaram mais óvulos quando foram tratados com gonadotrofina, que é usada durante a fertilização4 in vitro para estimular o desenvolvimento dos óvulos.

“Se pudéssemos desenvolver um medicamento que bloqueie o CHEK2, isso poderia ajudar as mulheres em fertilização4 in vitro a liberar mais óvulos”, diz Perry. “O CHEK2 provavelmente está causando a morte de óvulos viáveis”, diz ele. “Se você pudesse diminuir um pouco isso, poderia obter mais óvulos. Mas você precisa ter certeza de que não está fertilizando óvulos danificados.”

A equipe está atualmente adicionando mais mulheres ao estudo genético e Perry diz que os resultados podem no futuro ser transformados em um exame de sangue13 para dizer às mulheres se elas estão sob alto risco de menopausa2 precoce e perda de fertilidade.

“As descobertas abrem caminho para estudos mais detalhados que podem levar as mulheres a prever sua idade menopáusica e considerar opções para estender sua idade reprodutiva”, disse Krina Zondervan, da Universidade de Oxford, em um artigo de comentário publicado juntamente ao novo artigo de pesquisa.

Assim, essas descobertas fornecem informações sobre os mecanismos que governam o envelhecimento ovariano, quando atuam e como podem ser direcionados por abordagens terapêuticas para estender a fertilidade e prevenir doenças.

Leia sobre "Conceitos ligados à reprodução14 humana", "Genética - conceitos básicos", "Reprodução14 assistida" e "Climatério15 e menopausa2: como são".

 

Fontes:
Nature, publicação em 04 de agosto de 2021.
New Scientist, notícia publicada em 04 de agosto de 2021.

 

NEWS.MED.BR, 2021. Estudo sobre como os genes influenciam a menopausa pode melhorar os tratamentos de fertilidade. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1399345/estudo-sobre-como-os-genes-influenciam-a-menopausa-pode-melhorar-os-tratamentos-de-fertilidade.htm>. Acesso em: 18 out. 2021.

Complementos

1 Infertilidade: Capacidade diminuída ou ausente de gerar uma prole. O termo não implica a completa inabilidade para ter filhos e não deve ser confundido com esterilidade. Os clínicos introduziram elementos físicos e temporais na definição. Infertilidade é, portanto, freqüentemente diagnosticada quando, após um ano de relações sexuais não protegidas, não ocorre a concepção.
2 Menopausa: Estado fisiológico caracterizado pela interrupção dos ciclos menstruais normais, acompanhada de alterações hormonais em mulheres após os 45 anos.
3 Ovários: São órgãos pares com aproximadamente 3cm de comprimento, 2cm de largura e 1,5cm de espessura cada um. Eles estão presos ao útero e à cavidade pelvina por meio de ligamentos. Na puberdade, os ovários começam a secretar os hormônios sexuais, estrógeno e progesterona. As células dos folículos maduros secretam estrógeno, enquanto o corpo lúteo produz grandes quantidades de progesterona e pouco estrógeno.
4 Fertilização: Contato entre espermatozóide e ovo, determinando sua união.
5 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
6 Esterilidade: Incapacidade para conceber (ficar grávida) por meios naturais. Suas causas podem ser masculinas, femininas ou do casal.
7 Alelos: 1. Que ocupa os mesmos loci (locais) nos cromossomos (diz-se de gene). 2. Em genética, é cada uma das formas que um gene pode apresentar e que determina características diferentes.
8 Insuficiência: Incapacidade de um órgão ou sistema para realizar adequadamente suas funções.Manifesta-se de diferentes formas segundo o órgão comprometido. Exemplos: insuficiência renal, hepática, cardíaca, respiratória.
9 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
10 Depleção: 1. Em patologia, significa perda de elementos fundamentais do organismo, especialmente água, sangue e eletrólitos (sobretudo sódio e potássio). 2. Em medicina, é o ato ou processo de extração de um fluido (por exxemplo, sangue) 3. Estado ou condição de esgotamento provocado por excessiva perda de sangue. 4. Na eletrônica, em um material semicondutor, medição da densidade de portadores de carga abaixo do seu nível e do nível de dopagem em uma temperatura específica.
11 Diabetes tipo 2: Condição caracterizada por altos níveis de glicose causada tanto por graus variáveis de resistência à insulina quanto por deficiência relativa na secreção de insulina. O tipo 2 se desenvolve predominantemente em pessoas na fase adulta, mas pode aparecer em jovens.
12 Apoptose: Morte celular não seguida de autólise, também conhecida como “morte celular programada“.
13 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
14 Reprodução: 1. Função pela qual se perpetua a espécie dos seres vivos. 2. Ato ou efeito de reproduzir (-se). 3. Imitação de quadro, fotografia, gravura, etc.
15 Climatério: Conjunto de mudanças adaptativas que são produzidas na mulher como conseqüência do declínio da função ovariana na menopausa. Consiste em aumento de peso, “calores” freqüentes, alterações da distribuição dos pêlos corporais, dispareunia.
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