Pesquisa revela o papel do proteoma do plasma sanguíneo humano na obesidade usando impulsionadores genéticos

A obesidade é uma doença multifatorial com mecanismos causais ainda pouco conhecidos e com grande contribuição poligênica. Estudos de associação de todo o genoma com o IMC identificaram variantes genéticas que podem ser responsáveis ​​por ∼2,7–6% da variação observada no índice de massa corporal (IMC).

Devido a um estilo de vida cada vez mais sedentário e uma transição para o consumo de cada vez mais alimentos processados, a prevalência de obesidade em todo o mundo triplicou nos últimos 40 anos. Com base nas últimas estimativas dos países da União Europeia, 30–70% dos adultos são afetados pelo excesso de peso e 10–30% pela obesidade (dados da Organização Mundial da Saúde).

A obesidade aumenta muito o risco de várias doenças crônicas, como depressão, diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares e certos tipos de câncer, sobrecarregando o sistema de saúde. Portanto, um melhor entendimento da interação entre as escolhas de estilo de vida, fatores ambientais e predisposição genética é fundamental para o desenvolvimento de tratamentos eficazes e intervenções preventivas.

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A composição genética é determinada na concepção e pode ser usada para fazer previsões sobre a suscetibilidade a doenças. O aumento dramático nas taxas de obesidade aponta claramente para fatores não genéticos ou fatores ambientais como os principais impulsionadores, mais provavelmente em interação com variantes genéticas.

Embora algumas doenças possam resultar de uma única mutação monogênica rara com um grande efeito, as doenças mais comuns são a consequência de um efeito cumulativo de herança poligênica que abrange inúmeras variantes, cada uma dando apenas uma pequena contribuição para o risco geral de doença.

Por meio de estudos de associação do genoma, mais de 900 variantes genéticas foram identificadas como associadas ao IMC. No entanto, essas associações mapeadas por esses estudos ainda não explicam totalmente os mecanismos moleculares que levam ao aumento do IMC.

Dado que as proteínas são os principais blocos de construção de um organismo, e também potenciais alvos de drogas, a análise de associação de todo o proteoma parece ser o próximo passo óbvio na pesquisa da obesidade.

As proteínas circulantes do sangue são leituras confusas dos processos biológicos que ocorrem em diferentes tecidos e órgãos. Muitas proteínas têm sido associadas a distúrbios complexos e também estão sob controle genético substancial. Assim, nessa pesquisa publicada pela revista Nature Communications, investigou-se as associações entre mais de 1.000 proteínas circulantes no sangue e o índice de massa corporal (IMC) em três estudos, incluindo mais de 4.600 participantes.

Foi demonstrado que o IMC está associado a mudanças generalizadas no proteoma plasmático. Observou-se 152 associações de proteínas replicadas com o IMC. 24 proteínas também se associam a uma pontuação poligênica de todo o genoma para o IMC. Essas proteínas estão envolvidas no metabolismo lipídico e nas vias inflamatórias, impactando nas vias de adiposidade clinicamente relevantes.

A randomização mendeliana sugere uma relação causal bidirecional do IMC com LEPR/LEP, IGFBP1 e WFIKKN2, uma relação proteína-para-IMC para AGER, DPT e CTSA e uma relação IMC-para-proteína para outras 21 proteínas.

Combinado com modelo animal e dados de expressão gênica específicos de tecido, esses resultados sugerem potenciais alvos terapêuticos, elucidando ainda mais o papel dessas proteínas em patologias associadas à obesidade.

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Fonte: Nature Communications, publicação em 24 de fevereiro de 2021.