Pesquisa revela o papel do proteoma do plasma sanguíneo humano na obesidade usando impulsionadores genéticos
A obesidade1 é uma doença multifatorial com mecanismos causais ainda pouco conhecidos e com grande contribuição poligênica. Estudos de associação de todo o genoma com o IMC2 identificaram variantes genéticas que podem ser responsáveis por ∼2,7–6% da variação observada no índice de massa corporal3 (IMC2).
Devido a um estilo de vida cada vez mais sedentário e uma transição para o consumo de cada vez mais alimentos processados4, a prevalência5 de obesidade1 em todo o mundo triplicou nos últimos 40 anos. Com base nas últimas estimativas dos países da União Europeia, 30–70% dos adultos são afetados pelo excesso de peso e 10–30% pela obesidade1 (dados da Organização Mundial da Saúde6).
A obesidade1 aumenta muito o risco de várias doenças crônicas, como depressão, diabetes7 tipo 2, doenças cardiovasculares8 e certos tipos de câncer9, sobrecarregando o sistema de saúde6. Portanto, um melhor entendimento da interação entre as escolhas de estilo de vida, fatores ambientais e predisposição genética é fundamental para o desenvolvimento de tratamentos eficazes e intervenções preventivas.
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A composição genética é determinada na concepção11 e pode ser usada para fazer previsões sobre a suscetibilidade a doenças. O aumento dramático nas taxas de obesidade1 aponta claramente para fatores não genéticos ou fatores ambientais como os principais impulsionadores, mais provavelmente em interação com variantes genéticas.
Embora algumas doenças possam resultar de uma única mutação12 monogênica13 rara com um grande efeito, as doenças mais comuns são a consequência de um efeito cumulativo de herança poligênica que abrange inúmeras variantes, cada uma dando apenas uma pequena contribuição para o risco geral de doença.
Por meio de estudos de associação do genoma, mais de 900 variantes genéticas foram identificadas como associadas ao IMC2. No entanto, essas associações mapeadas por esses estudos ainda não explicam totalmente os mecanismos moleculares que levam ao aumento do IMC2.
Dado que as proteínas14 são os principais blocos de construção de um organismo, e também potenciais alvos de drogas, a análise de associação de todo o proteoma parece ser o próximo passo óbvio na pesquisa da obesidade1.
As proteínas14 circulantes do sangue15 são leituras confusas dos processos biológicos que ocorrem em diferentes tecidos e órgãos. Muitas proteínas14 têm sido associadas a distúrbios complexos e também estão sob controle genético substancial. Assim, nessa pesquisa publicada pela revista Nature Communications, investigou-se as associações entre mais de 1.000 proteínas14 circulantes no sangue15 e o índice de massa corporal3 (IMC2) em três estudos, incluindo mais de 4.600 participantes.
Foi demonstrado que o IMC2 está associado a mudanças generalizadas no proteoma plasmático. Observou-se 152 associações de proteínas14 replicadas com o IMC2. 24 proteínas14 também se associam a uma pontuação poligênica de todo o genoma para o IMC2. Essas proteínas14 estão envolvidas no metabolismo16 lipídico e nas vias inflamatórias, impactando nas vias de adiposidade clinicamente relevantes.
A randomização mendeliana sugere uma relação causal bidirecional do IMC2 com LEPR/LEP, IGFBP1 e WFIKKN2, uma relação proteína-para-IMC2 para AGER, DPT17 e CTSA e uma relação IMC2-para-proteína para outras 21 proteínas14.
Combinado com modelo animal e dados de expressão gênica específicos de tecido18, esses resultados sugerem potenciais alvos terapêuticos, elucidando ainda mais o papel dessas proteínas14 em patologias associadas à obesidade1.
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Fonte: Nature Communications, publicação em 24 de fevereiro de 2021.