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Estudo sugere que infecção do corpo carotídeo pelo SARS-CoV-2 pode ser responsável pela hipoxemia silenciosa em pacientes com COVID-19

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Os mecanismos patogênicos subjacentes à sintomatologia dos pacientes com doença do coronavírus 2019 (COVID-19) não são bem compreendidos. Uma manifestação clínica atípica e desconcertante encontrada em muitos pacientes com COVID-19 é que eles apresentam hipoxemia1 grave, com níveis arteriais de tensão de oxigênio (O2) abaixo mesmo de 50 mmHg, sem sinais2 claros de desconforto (dispneia3) ou aceleração respiratória significativa.

Nessas condições, os pacientes com pneumonia4 por COVID-19 podem descompensar e, como consequência, sofrer uma rápida deterioração do estado clínico que pode levar à morte. A fisiopatologia5 desta chamada “hipoxemia silenciosa” ou “hipóxia feliz” é desconhecida.

Um declínio na tensão de O2 arterial é normalmente detectado por células6 sensoras de O2 no corpo carotídeo7 (CC), o principal quimiorreceptor arterial, que ativa rapidamente as fibras sensoriais que interferem nos neurônios8 do tronco cerebral9 para induzir hiperventilação compensatória e aumento da frequência cardíaca. Dessa forma, tanto a captação de O2 quanto sua distribuição aos tecidos são aumentadas.

A remoção bilateral do CC em humanos deixa os indivíduos inconscientes da hipoxemia1, com a abolição completa da resposta ventilatória hipóxica. Portanto, a inibição da responsividade do CC à hipóxia10 poderia ser uma explicação plausível para o impulso respiratório prejudicado e dispneia3 reduzida que caracterizam a “hipoxemia silenciosa” observada em pacientes com COVID-19.

Leia sobre "Hipóxia10", "Saturação de oxigênio", "Falta de ar ou dispneia3" e "Como o coronavírus entra no tecido11 respiratório e explora as defesas".

O parênquima12 do CC é organizado em grupos de células6 chamados glomérulos13. Cada glomérulo14 é composto de 4 a 8 células6 glômicas, ou Tipo I, semelhantes a neurônios8, que estão em contato próximo com uma rede de capilares15 fenestrados e são ricamente inervadas por fibras sensoriais aferentes do gânglio16 petroso.

As células6 glômicas, os elementos sensores de O2 no CC, contêm vesículas17 sinápticas abundantes com neurotransmissores que são rapidamente liberados em resposta à hipóxia10 para ativar as fibras sensoriais que se conectam aos centros respiratório e autonômico do tronco cerebral9. A responsividade aguda das células6 glômicas à hipóxia10 depende de um sistema especializado de detecção e sinalização de O2 mitocondrial, que é baseado na expressão de canais iônicos específicos, enzimas mitocondriais e subunidades da cadeia de transporte de elétrons (CTE).

Além das células6 glômicas quimiossensíveis, que podem ser facilmente identificadas por anticorpos18 contra a tirosina19 hidroxilase (TH), os glomérulos13 do CC também contêm um menor número de células6 Tipo II ou sustentaculares, semelhantes às células gliais20, com processos interdigitantes que envolvem as células6 glômicas.

As células6 Tipo II são células-tronco21 multipotentes que podem se diferenciar em células6 glômicas sensíveis ao O2 para apoiar o crescimento do CC sob hipóxia10 sustentada. Embora a detecção aguda de O2 seja uma propriedade intrínseca das células6 glômicas do CC, as respostas funcionais dessas células6 são moduladas por numerosos autossinais e sinais2 parácrinos gerados dentro do órgão.

A este respeito, um sistema renina-angiotensina (SRA) local e seus componentes principais (angiotensinogênio, enzima22 conversora de angiotensina e receptores de angiotensina) foram descritos no CC. Dado que a enzima22 conversora de angiotensina 2 (ECA2) tem um importante papel regulador no SRA e foi identificada como o receptor funcional pelo qual o SARS-CoV-2 entra nas células6 humanas, hipotetizou-se que essa enzima22 também poderia ser parte do SRA local do CC e, assim, fazer das células6 do CC um alvo potencial para infecção23 viral por SARS-CoV-2.

Para avançar com essa ideia, pesquisadores da Universidade de Sevilha, na Espanha, estudaram a expressão imunohistoquímica24 da ECA2 em tecido11 do CC humano adulto usando cortes histológicos25 finos obtidos de doadores cadavéricos disponíveis no banco de tecidos da instituição de pesquisa. O estudo foi publicado no periódico Function.

Mostrou-se que o tecido11 do CC expressa níveis significativos de ECA2. Como esperado, a coloração de ECA2 apareceu em vasos sanguíneos26, pois é sabido que esta enzima22 é altamente expressa em células6 endoteliais e de músculo liso vascular27. No entanto, a forte coloração de ECA2 também foi claramente observada, embora com intensidade variável, nos glomérulos13 do parênquima12 do CC sobrepondo-se à expressão de TH, o que sugere que ela foi expressa por células6 glômicas. Este padrão imunohistoquímico foi consistente nas amostras de CC humano estudadas (n = 4), bem como no CC de camundongos.

Além da caracterização histológica28 da expressão da proteína ECA2 do CC, usou-se qPCR para analisar os níveis de expressão de mRNA da ECA2 na coorte29 de CCs humanos (n = 18).

Descobriu-se que os níveis de mRNA da ECA2 são altamente variáveis ​​entre todos os CCs estudados, sem qualquer correlação clara com a idade ou sexo do doador. Não se viu diferenças estatisticamente significativas nos níveis de mRNA da ECA2 associados à hipertensão30 medida em um grupo de indivíduos (n = 15) cujos prontuários médicos citavam evidências de pressão arterial31 antes da morte.

Veja mais sobre "Expressão gênica nasal da ECA2 e sua implicação na infecção23 pelo SARS-CoV-2".

A expressão da ECA2 no parênquima12 do CC sugere que as células6 glômicas sensíveis ao O2 podem ser alvos potenciais para a infecção23 por SARS-CoV-2. Evidências crescentes indicam que o SARS-CoV-2 circula no sangue32 e pode infectar, além do epitélio33 pulmonar, outros tecidos que expressam ECA2, como o neuroepitélio olfatório, o sistema cardiovascular34 e o trato gastrointestinal, produzindo alterações funcionais múltiplas e divergentes.

Assim, com base na alta expressão de ECA2 encontrada no CC humano, é plausível que a infecção23 por SARS-CoV-2 de células6 glômicas quimiossensoriais pudesse alterar sua capacidade de detectar mudanças na tensão arterial de O2, resultando no desconhecimento da hipoxemia1 como ocorre em caso de “hipoxemia silenciosa” observada em pacientes com COVID-19.

Os dados revelam uma alta variabilidade individual da expressão de ECA2 em tecido11 do CC humano, o que poderia explicar por que a “hipoxemia silenciosa” parece aparecer aleatoriamente entre os pacientes com COVID-19.

Em relação aos mecanismos pelos quais a infecção23 potencial por SARS-CoV-2 poderia prejudicar a resposta hipóxica do CC, uma possibilidade é que, em uma fase inicial, a infecção23 viral induza mudanças bioquímicas nas células6 glômicas alterando seletivamente seus mecanismos mitocondriais de detecção de O2. De fato, foi demonstrado que 24h após a infecção23 com SARS-CoV-2 o proteoma de células6 hospedeiras humanas já sofreu extensa modulação afetando, entre outras proteínas35, enzimas do ciclo de Krebs mitocondrial e subunidades da CTE.

Além disso, as proteínas35 do SARS-CoV-2 sintetizadas em células6 infectadas podem interagir e sequestrar numerosas proteínas35 do hospedeiro, várias delas normalmente expressas na matriz mitocondrial ou reunidas em complexos mitocondriais da CTE.

Alterações bioquímicas semelhantes em células musculares36 lisas de pequenas artérias37 pulmonares, que também têm um sistema de detecção de O2 baseado em mitocôndrias, resultaria na redução da vasoconstrição38 pulmonar hipóxica e grande shunt39 intrapulmonar que sugere-se ocorrer em pacientes com COVID-19.

Em estágios mais avançados, a infecção23 do CC por SARS-CoV-2 poderia levar à inflamação40 e morte das células6 glômicas, reduzindo assim a quantidade de elementos quimiossensíveis no CC e, a partir daí, a capacidade de responder à hipoxemia1.

Em conclusão, o estudo sugere que a infecção23 do corpo carotídeo7 por SARS-CoV-2 pode ser a causa ou contribuir para a “hipoxemia silenciosa” observada em pacientes com COVID-19. A proposta poderia ser testada em estudos de autópsia41 de tecido11 do CC obtido de pacientes com COVID-19 e por trabalho experimental usando modelos transgênicos de camundongos com ECA2 humanizados.

Além disso, se a hipótese estiver correta, seria necessário estudar se o dano produzido pela infecção23 por SARS-CoV-2 no tecido11 quimiossensível do CC é transitório e em que medida altera o potencial regenerativo das células-tronco21 do CC.

Se confirmada, a hipótese justificaria o uso de ativadores do CC como estimulantes respiratórios em pacientes com COVID-19. Essas drogas agem a jusante do sensor de O2 mitocondrial, pois bloqueiam diretamente os canais de K+ nas células6 glômicas.

Leia também sobre "Oximetria", "Síndrome42 de hiperventilação" e "Insuficiência respiratória43".

 

Fonte: Function, publicação em 23 de novembro de 2020.

 

NEWS.MED.BR, 2021. Estudo sugere que infecção do corpo carotídeo pelo SARS-CoV-2 pode ser responsável pela hipoxemia silenciosa em pacientes com COVID-19. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1385520/estudo-sugere-que-infeccao-do-corpo-carotideo-pelo-sars-cov-2-pode-ser-responsavel-pela-hipoxemia-silenciosa-em-pacientes-com-covid-19.htm>. Acesso em: 19 jan. 2021.

Complementos

1 Hipoxemia: É a insuficiência de oxigênio no sangue.
2 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
3 Dispnéia: Falta de ar ou dificuldade para respirar caracterizada por respiração rápida e curta, geralmente está associada a alguma doença cardíaca ou pulmonar.
4 Pneumonia: Inflamação do parênquima pulmonar. Sua causa mais freqüente é a infecção bacteriana, apesar de que pode ser produzida por outros microorganismos. Manifesta-se por febre, tosse, expectoração e dor torácica. Em pacientes idosos ou imunodeprimidos pode ser uma doença fatal.
5 Fisiopatologia: Estudo do conjunto de alterações fisiológicas que acontecem no organismo e estão associadas a uma doença.
6 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
7 Corpo Carotídeo: Pequeno grupamento de quimiorreceptores e células de suporte localizado na bifurcação da artéria carótida interna. O corpo carotídeo, ricamente suprido com capilares fenestrados, é sensível ao pH e às concentrações de dióxido de carbono e oxigênio no sangue, e desempenha um papel crucial no controle homeostático destas substâncias.
8 Neurônios: Unidades celulares básicas do tecido nervoso. Cada neurônio é formado por corpo, axônio e dendritos. Sua função é receber, conduzir e transmitir impulsos no SISTEMA NERVOSO. Sinônimos: Células Nervosas
9 Tronco Cerebral: Parte do encéfalo que conecta os hemisférios cerebrais à medula espinhal. É formado por MESENCÉFALO, PONTE e MEDULA OBLONGA.
10 Hipóxia: Estado de baixo teor de oxigênio nos tecidos orgânicos que pode ocorrer por diversos fatores, tais como mudança repentina para um ambiente com ar rarefeito (locais de grande altitude) ou por uma alteração em qualquer mecanismo de transporte de oxigênio, desde as vias respiratórias superiores até os tecidos orgânicos.
11 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
12 Parênquima: 1. Célula específica de uma glândula ou de um órgão, contida no tecido conjuntivo. 2. Na anatomia botânica, é o tecido vegetal fundamental, que constitui a maior parte da massa dos vegetais, formado por células poliédricas, quase isodiamétricas e com paredes não lignificadas, a partir das quais os outros tecidos se desenvolvem. 3. Na anatomia zoológica, é a substância celular mole que preenche o espaço entre os órgãos.
13 Glomérulos: 1. Pequeno tufo ou novelo de fibras nervosas ou vasos sanguíneos, especialmente de capilares. 2. Rede de capilares recoberta por células epiteliais nos rins, é o local onde o sangue é filtrado e os produtos de excreção são removidos. 3. Inflorescência cimosa na qual as flores são subsésseis e muito próximas entre si, formando um aglomerado de aspecto globoso.
14 Glomérulo: 1. Pequeno tufo ou novelo de fibras nervosas ou vasos sanguíneos, especialmente de capilares. 2. Rede de capilares recoberta por células epiteliais nos rins, é o local onde o sangue é filtrado e os produtos de excreção são removidos. 3. Inflorescência cimosa na qual as flores são subsésseis e muito próximas entre si, formando um aglomerado de aspecto globoso.
15 Capilares: Minúsculos vasos que conectam as arteríolas e vênulas.
16 Gânglio: 1. Na anatomia geral, é um corpo arredondado de tamanho e estrutura variável; nodo, nódulo. 2. Em patologia, é um pequeno tumor cístico localizado em uma bainha tendinosa ou em uma cápsula articular, especialmente nas mãos, punhos e pés.
17 Vesículas: Lesões papulares preenchidas com líquido claro.
18 Anticorpos: Proteínas produzidas pelo organismo para se proteger de substâncias estranhas como bactérias ou vírus. As pessoas que têm diabetes tipo 1 produzem anticorpos que destroem as células beta produtoras de insulina do próprio organismo.
19 Tirosina: É um dos aminoácidos polares, sem carga elétrica, que compõem as proteínas, caracterizado pela cadeia lateral curta na qual está presente um anel aromático e um grupamento hidroxila.
20 Células gliais:
21 Células-tronco: São células primárias encontradas em todos os organismos multicelulares que retêm a habilidade de se renovar por meio da divisão celular mitótica e podem se diferenciar em uma vasta gama de tipos de células especializadas.
22 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
23 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
24 Imunohistoquímica: O termo imunohistoquímica surgiu das palavras “imunologia, histologia e química”. A imunologia estuda o sistema imunológico, a histologia estuda os tecidos e órgãos do corpo utilizando o microscópio, após a sua coloração. Para facilitar a observação, diversos tipos de colorações podem ser usadas para identificar diferentes partes de um tecido. O processo de identificar antígenos nos tecidos com anticorpos, através de secção corada, é definido como imunohistoquímica.
25 Histológicos: Relativo à histologia, ou seja, relativo à disciplina biomédica que estuda a estrutura microscópica, composição e função dos tecidos vivos.
26 Vasos Sanguíneos: Qualquer vaso tubular que transporta o sangue (artérias, arteríolas, capilares, vênulas e veias).
27 Músculo Liso Vascular: Tecido muscular não estriado e de controle involuntário que está presente nos vasos sangüíneos.
28 Histológica: Relativo à histologia, ou seja, relativo à disciplina biomédica que estuda a estrutura microscópica, composição e função dos tecidos vivos.
29 Coorte: Grupo de indivíduos que têm algo em comum ao serem reunidos e que são observados por um determinado período de tempo para que se possa avaliar o que ocorre com eles. É importante que todos os indivíduos sejam observados por todo o período de seguimento, já que informações de uma coorte incompleta podem distorcer o verdadeiro estado das coisas. Por outro lado, o período de tempo em que os indivíduos serão observados deve ser significativo na história natural da doença em questão, para que haja tempo suficiente do risco se manifestar.
30 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
31 Pressão arterial: A relação que define a pressão arterial é o produto do fluxo sanguíneo pela resistência. Considerando-se a circulação como um todo, o fluxo total é denominado débito cardíaco, enquanto a resistência é denominada de resistência vascular periférica total.
32 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
33 Epitélio: Uma ou mais camadas de CÉLULAS EPITELIAIS, sustentadas pela lâmina basal, que recobrem as superfícies internas e externas do corpo.
34 Sistema cardiovascular: O sistema cardiovascular ou sistema circulatório sanguíneo é formado por um circuito fechado de tubos (artérias, veias e capilares) dentro dos quais circula o sangue e por um órgão central, o coração, que atua como bomba. Ele move o sangue através dos vasos sanguíneos e distribui substâncias por todo o organismo.
35 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
36 Células Musculares: Células contráteis maduras, geralmente conhecidas como miócitos, que formam um dos três tipos de músculo. Os três tipos de músculo são esquelético (FIBRAS MUSCULARES), cardíaco (MIÓCITOS CARDÍACOS) e liso (MIÓCITOS DE MÚSCULO LISO). Provêm de células musculares embrionárias (precursoras) denominadas MIOBLASTOS.
37 Artérias: Os vasos que transportam sangue para fora do coração.
38 Vasoconstrição: Diminuição do diâmetro dos vasos sanguíneos.
39 Shunt: 1. Em cirurgia, é o desvio de depósitos de líquido para uma estrutura que o absorva ou o excrete. O shunt é feito por meio da criação de uma fístula ou de um dispositivo mecânico. 2. Em patologia, é a passagem anormal de sangue de uma cavidade para outra. 3. Em eletricidade, é o condutor que liga dois pontos num circuito elétrico e forma um caminho paralelo ou alternativo através do qual parte da corrente pode passar.
40 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
41 Autópsia: 1. Em medicina legal, necropsia ou autópsia é o exame minucioso de um cadáver, realizado por especialista qualificado, para determinar o momento e a causa da morte. 2. Exame, inspeção de si próprio. No sentido figurado, é uma análise minuciosa; crítica severa.
42 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
43 Insuficiência respiratória: Condição clínica na qual o sistema respiratório não consegue manter os valores da pressão arterial de oxigênio (PaO2) e/ou da pressão arterial de gás carbônico (PaCO2) dentro dos limites da normalidade, para determinada demanda metabólica. Como a definição está relacionada à incapacidade do sistema respiratório em manter níveis adequados de oxigenação e gás carbônico, foram estabelecidos, para sua caracterização, pontos de corte na gasometria arterial: PaO2 50 mmHg.
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