Estudo sugere que infecção do corpo carotídeo pelo SARS-CoV-2 pode ser responsável pela hipoxemia silenciosa em pacientes com COVID-19

Os mecanismos patogênicos subjacentes à sintomatologia dos pacientes com doença do coronavírus 2019 (COVID-19) não são bem compreendidos. Uma manifestação clínica atípica e desconcertante encontrada em muitos pacientes com COVID-19 é que eles apresentam hipoxemia¹ grave, com níveis arteriais de tensão de oxigênio (O2) abaixo mesmo de 50 mmHg, sem sinais² claros de desconforto (dispneia³) ou aceleração respiratória significativa.

Nessas condições, os pacientes com pneumonia⁴ por COVID-19 podem descompensar e, como consequência, sofrer uma rápida deterioração do estado clínico que pode levar à morte. A fisiopatologia⁵ desta chamada “hipoxemia silenciosa” ou “hipóxia feliz” é desconhecida.

Um declínio na tensão de O2 arterial é normalmente detectado por células⁶ sensoras de O2 no corpo carotídeo⁷ (CC), o principal quimiorreceptor arterial, que ativa rapidamente as fibras sensoriais que interferem nos neurônios⁸ do tronco cerebral⁹ para induzir hiperventilação compensatória e aumento da frequência cardíaca. Dessa forma, tanto a captação de O2 quanto sua distribuição aos tecidos são aumentadas.

A remoção bilateral do CC em humanos deixa os indivíduos inconscientes da hipoxemia¹, com a abolição completa da resposta ventilatória hipóxica. Portanto, a inibição da responsividade do CC à hipóxia¹⁰ poderia ser uma explicação plausível para o impulso respiratório prejudicado e dispneia³ reduzida que caracterizam a “hipoxemia silenciosa” observada em pacientes com COVID-19.

Leia sobre "Hipóxia¹⁰", "Saturação de oxigênio", "Falta de ar ou dispneia³" e "Como o coronavírus entra no tecido¹¹ respiratório e explora as defesas".

O parênquima¹² do CC é organizado em grupos de células⁶ chamados glomérulos¹³. Cada glomérulo¹⁴ é composto de 4 a 8 células⁶ glômicas, ou Tipo I, semelhantes a neurônios⁸, que estão em contato próximo com uma rede de capilares¹⁵ fenestrados e são ricamente inervadas por fibras sensoriais aferentes do gânglio¹⁶ petroso.

As células⁶ glômicas, os elementos sensores de O2 no CC, contêm vesículas¹⁷ sinápticas abundantes com neurotransmissores que são rapidamente liberados em resposta à hipóxia¹⁰ para ativar as fibras sensoriais que se conectam aos centros respiratório e autonômico do tronco cerebral⁹. A responsividade aguda das células⁶ glômicas à hipóxia¹⁰ depende de um sistema especializado de detecção e sinalização de O2 mitocondrial, que é baseado na expressão de canais iônicos específicos, enzimas mitocondriais e subunidades da cadeia de transporte de elétrons (CTE).

Além das células⁶ glômicas quimiossensíveis, que podem ser facilmente identificadas por anticorpos¹⁸ contra a tirosina¹⁹ hidroxilase (TH), os glomérulos¹³ do CC também contêm um menor número de células⁶ Tipo II ou sustentaculares, semelhantes às células gliais²⁰, com processos interdigitantes que envolvem as células⁶ glômicas.

As células⁶ Tipo II são células-tronco²¹ multipotentes que podem se diferenciar em células⁶ glômicas sensíveis ao O2 para apoiar o crescimento do CC sob hipóxia¹⁰ sustentada. Embora a detecção aguda de O2 seja uma propriedade intrínseca das células⁶ glômicas do CC, as respostas funcionais dessas células⁶ são moduladas por numerosos autossinais e sinais² parácrinos gerados dentro do órgão.

A este respeito, um sistema renina-angiotensina (SRA) local e seus componentes principais (angiotensinogênio, enzima²² conversora de angiotensina e receptores de angiotensina) foram descritos no CC. Dado que a enzima²² conversora de angiotensina 2 (ECA2) tem um importante papel regulador no SRA e foi identificada como o receptor funcional pelo qual o SARS-CoV-2 entra nas células⁶ humanas, hipotetizou-se que essa enzima²² também poderia ser parte do SRA local do CC e, assim, fazer das células⁶ do CC um alvo potencial para infecção²³ viral por SARS-CoV-2.

Para avançar com essa ideia, pesquisadores da Universidade de Sevilha, na Espanha, estudaram a expressão imunohistoquímica²⁴ da ECA2 em tecido¹¹ do CC humano adulto usando cortes histológicos²⁵ finos obtidos de doadores cadavéricos disponíveis no banco de tecidos da instituição de pesquisa. O estudo foi publicado no periódico Function.

Mostrou-se que o tecido¹¹ do CC expressa níveis significativos de ECA2. Como esperado, a coloração de ECA2 apareceu em vasos sanguíneos²⁶, pois é sabido que esta enzima²² é altamente expressa em células⁶ endoteliais e de músculo liso vascular²⁷. No entanto, a forte coloração de ECA2 também foi claramente observada, embora com intensidade variável, nos glomérulos¹³ do parênquima¹² do CC sobrepondo-se à expressão de TH, o que sugere que ela foi expressa por células⁶ glômicas. Este padrão imunohistoquímico foi consistente nas amostras de CC humano estudadas (n = 4), bem como no CC de camundongos.

Além da caracterização histológica²⁸ da expressão da proteína ECA2 do CC, usou-se qPCR para analisar os níveis de expressão de mRNA da ECA2 na coorte²⁹ de CCs humanos (n = 18).

Descobriu-se que os níveis de mRNA da ECA2 são altamente variáveis entre todos os CCs estudados, sem qualquer correlação clara com a idade ou sexo do doador. Não se viu diferenças estatisticamente significativas nos níveis de mRNA da ECA2 associados à hipertensão³⁰ medida em um grupo de indivíduos (n = 15) cujos prontuários médicos citavam evidências de pressão arterial³¹ antes da morte.

Veja mais sobre "Expressão gênica nasal da ECA2 e sua implicação na infecção²³ pelo SARS-CoV-2".

A expressão da ECA2 no parênquima¹² do CC sugere que as células⁶ glômicas sensíveis ao O2 podem ser alvos potenciais para a infecção²³ por SARS-CoV-2. Evidências crescentes indicam que o SARS-CoV-2 circula no sangue³² e pode infectar, além do epitélio³³ pulmonar, outros tecidos que expressam ECA2, como o neuroepitélio olfatório, o sistema cardiovascular³⁴ e o trato gastrointestinal, produzindo alterações funcionais múltiplas e divergentes.

Assim, com base na alta expressão de ECA2 encontrada no CC humano, é plausível que a infecção²³ por SARS-CoV-2 de células⁶ glômicas quimiossensoriais pudesse alterar sua capacidade de detectar mudanças na tensão arterial de O2, resultando no desconhecimento da hipoxemia¹ como ocorre em caso de “hipoxemia silenciosa” observada em pacientes com COVID-19.

Os dados revelam uma alta variabilidade individual da expressão de ECA2 em tecido¹¹ do CC humano, o que poderia explicar por que a “hipoxemia silenciosa” parece aparecer aleatoriamente entre os pacientes com COVID-19.

Em relação aos mecanismos pelos quais a infecção²³ potencial por SARS-CoV-2 poderia prejudicar a resposta hipóxica do CC, uma possibilidade é que, em uma fase inicial, a infecção²³ viral induza mudanças bioquímicas nas células⁶ glômicas alterando seletivamente seus mecanismos mitocondriais de detecção de O2. De fato, foi demonstrado que 24h após a infecção²³ com SARS-CoV-2 o proteoma de células⁶ hospedeiras humanas já sofreu extensa modulação afetando, entre outras proteínas³⁵, enzimas do ciclo de Krebs mitocondrial e subunidades da CTE.

Além disso, as proteínas³⁵ do SARS-CoV-2 sintetizadas em células⁶ infectadas podem interagir e sequestrar numerosas proteínas³⁵ do hospedeiro, várias delas normalmente expressas na matriz mitocondrial ou reunidas em complexos mitocondriais da CTE.

Alterações bioquímicas semelhantes em células musculares³⁶ lisas de pequenas artérias³⁷ pulmonares, que também têm um sistema de detecção de O2 baseado em mitocôndrias³⁸, resultaria na redução da vasoconstrição³⁹ pulmonar hipóxica e grande shunt⁴⁰ intrapulmonar que sugere-se ocorrer em pacientes com COVID-19.

Em estágios mais avançados, a infecção²³ do CC por SARS-CoV-2 poderia levar à inflamação⁴¹ e morte das células⁶ glômicas, reduzindo assim a quantidade de elementos quimiossensíveis no CC e, a partir daí, a capacidade de responder à hipoxemia¹.

Em conclusão, o estudo sugere que a infecção²³ do corpo carotídeo⁷ por SARS-CoV-2 pode ser a causa ou contribuir para a “hipoxemia silenciosa” observada em pacientes com COVID-19. A proposta poderia ser testada em estudos de autópsia⁴² de tecido¹¹ do CC obtido de pacientes com COVID-19 e por trabalho experimental usando modelos transgênicos de camundongos com ECA2 humanizados.

Além disso, se a hipótese estiver correta, seria necessário estudar se o dano produzido pela infecção²³ por SARS-CoV-2 no tecido¹¹ quimiossensível do CC é transitório e em que medida altera o potencial regenerativo das células-tronco²¹ do CC.

Se confirmada, a hipótese justificaria o uso de ativadores do CC como estimulantes respiratórios em pacientes com COVID-19. Essas drogas agem a jusante⁴³ do sensor de O2 mitocondrial, pois bloqueiam diretamente os canais de K+ nas células⁶ glômicas.