Estudo descreve a regulação de redes de microRNA pela melatonina no câncer, orientando potenciais terapias para o câncer de mama

Estudo brasileiro publicado no Journal of Pineal Research descreve um conjunto de genes potencialmente regulados pelo hormônio¹ melatonina em alguns tipos de tumores – particularmente no de mama². Segundo os autores, os resultados poderão orientar futuras terapias personalizadas para a doença.

“Alguns tipos específicos de tumores parecem ter uma relação direta com a quantidade de melatonina produzida pelas células³. Identificar como esse hormônio¹ intervém na sinalização molecular em nível genético é essencial para orientar terapias personalizadas com base na melatonina”, diz Luiz Gustavo Chuffa, professor do Instituto de Biociências de Botucatu, da Universidade Estadual Paulista.

O câncer⁴ exibe muitas mudanças na composição, no tráfego e no número de microRNAs (miRNAs), e os miRNAs circulantes representam potenciais biomarcadores de câncer⁴. Um único miRNA pode regular muitos mRNAs, resultando em repressão translacional. Dependendo de genes-alvo específicos e sob certas condições, os miRNAs podem participar como oncomiRs ou supressores de tumor⁵. Foi recentemente descoberto que os miRNAs também funcionam como ligantes para ativar diferentes vias de sinalização.

Os mecanismos subjacentes à desregulação de miRNA no câncer⁴ incluem controle transcricional, anormalidades cromossômicas, alterações epigenéticas e deficiências do maquinário de biogênese do miRNA; até onde se sabe, eles podem ter ações prejudiciais em um ou mais componentes relacionados à iniciação e à progressão do câncer⁴.

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A melatonina (N‐acetil‐5‐metoxitriptamina) é amplamente distribuída em todos os tecidos e órgãos, uma vez que não é apenas produzida pela glândula pineal⁶ à noite, mas também sintetizada "de forma não circadiana" por possivelmente todas as células³ contendo mitocôndrias⁷. Em virtude de sua anfifilicidade⁸, a melatonina atravessa facilmente a membrana celular⁹ para se ligar a diferentes locais intracelulares ou é absorvida por células³ e organelas celulares, por exemplo, mitocôndrias⁷, por meio de transportadores específicos (por exemplo, PEPT1/2).

Classicamente, a melatonina se liga com alta afinidade aos receptores acoplados à proteína G ligados à membrana, denominados MT1 e MT2, que são potenciais alvos terapêuticos em vários distúrbios como o câncer⁴. Há fortes evidências de que níveis baixos de melatonina estão associados a um risco aumentado de desenvolver câncer⁴, e os efeitos anticâncer da melatonina são bastante vastos e incluem modulação genética (por exemplo, indução de genes supressores de tumor⁵), entre outros processos. Como um sincronizador do relógio biológico, a melatonina pode ajustar a máquina do relógio das células³ cancerosas, possivelmente realinhando os genes do relógio.

Portanto, a melatonina é uma molécula ubíqua com um amplo espectro de funções, incluindo atividades anticâncer generalizadas. Identificar como a melatonina intervém na sinalização molecular complexa no nível do gene é essencial para orientar as terapias adequadas.

Nesse estudo, usando abordagem de metanálise, pesquisadores examinaram o papel da melatonina na regulação da expressão de 46 microRNAs e seus genes-alvo nos cânceres de mama², oral, gástrico, colorretal e de próstata¹⁰, e glioblastoma.

Os genes-alvo associados a miRNA desregulado revelaram seu envolvimento na regulação da proliferação celular, diferenciação, apoptose¹¹, senescência e autofagia. A melatonina altera a expressão de genes associados a miRNA em cânceres de mama², gástrico e oral. Esses genes estão associados à senescência celular, à via de sinalização hedgehog, à proliferação celular, à sinalização de p53 e à via de sinalização hippo.

Por outro lado, os cânceres colorretal e de próstata¹⁰, bem como o glioblastoma e o carcinoma¹² oral, apresentam um padrão claro de alterações menos pronunciadas na expressão de genes associados a miRNA. Mais notavelmente, o câncer⁴ colorretal exibiu uma mudança molecular única em resposta à melatonina.

Considerando a complexidade da rede do câncer⁴ de mama², comparamos os genes encontrados durante a metanálise com dados de RNA-Seq de camundongos com câncer⁴ de mama² tratados com melatonina. Mecanisticamente, a melatonina regula positivamente genes associados a respostas imunes e processos apoptóticos, ao passo que regula negativamente genes envolvidos na agressividade / metástase¹³ celular (por exemplo, mitose, atividade da telomerase e angiogênese¹⁴).

Os pesquisadores ainda caracterizaram o perfil de expressão dos subconjuntos de genes com câncer⁴ de mama² humano e encontraram oito genes regulados positivamente e 16 genes regulados negativamente que foram correlacionados positivamente com a melatonina.

Os resultados apresentam uma rede multidimensional de genes associados a tumores regulados por miRNAs potencialmente direcionados pela melatonina.

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Fontes:
Journal of Pineal Research, publicação em 10 de setembro de 2020.
Agência FAPESP, notícia publicada em 09 de novembro de 2020.