Associação de polimorfismos GATA3 com doença residual mínima e risco de recidiva na leucemia linfoide aguda na infância

A doença residual mínima (DRM) após a terapia de indução é um dos fatores prognósticos mais fortes na leucemia¹ linfoide² aguda da infância (LLA), e a intensificação do tratamento direcionado por DRM melhora a sobrevida³. Pouco se sabe sobre os efeitos das variantes genéticas herdadas na variabilidade entre pacientes na DRM.

Um estudo de associação de todo o genoma (GWAS, do inglês genome-wide association study), publicado pelo Journal of the National Cancer⁴ Institute, foi realizado em 2.597 crianças no ensaio AALL0232 do Children’s Oncology Group (COG) para LLA-B de alto risco. A associação entre o genótipo⁵ e os níveis de DRM de final de indução foi avaliada para 863.370 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs, do inglês single nucleotide polymorphism), ajustando para ancestralidade genética e estratos de tratamento.

As principais variantes foram avaliadas em uma coorte⁶ de validação de 491 pacientes dos ensaios COG P9905/6 ALL. O valor prognóstico⁷ independente de SNPs foi determinado em análises multivariadas. Todos os testes estatísticos foram bilaterais.

Na descoberta do GWAS, foi identificada uma associação significativa em todo o genoma no locus GATA3 (rs3824662, odds ratio [OR] = 1,58, intervalo de confiança [IC] de 95% = 1,35 a 1,84, P = 1,15 × 10^-8 como uma variável dicotômica). Esta associação foi replicada na coorte⁶ de validação (P = 0,003, DRM como uma variável dicotômica).

O alelo⁸ de risco rs3824662 previu independentemente recidiva⁹ de LLA após ajuste para idade, contagem de leucócitos¹⁰ e índice de DNA de leucemia¹ (P = 0,04 e 0,007 na descoberta e na coorte⁶ de validação, respectivamente) e permaneceu prognóstico⁷ quando as análises foram restritas a pacientes com DRM negativa (P = 0,04 e 0,03 para as coortes de descoberta e validação, respectivamente).

A variante rs3824662 do GATA3 herdada influencia fortemente a resposta da LLA à terapia de indução de remissão e está associada à recidiva⁹. Este trabalho destaca a utilidade potencial das variantes da linha germinativa na estratificação de risco inicial na LLA.