A imunoterapia e a luta contra o câncer

Nos últimos cinco anos, o padrão de tratamento para muitos tipos de câncer¹ teve uma mudança decisiva em direção ao controle do sistema imunológico² de um paciente para atacar a doença. O espectro completo de imunoterapias disponíveis é administrado no Medicine Comprehensive Cancer¹ Center da Universidade de Chicago.

Os pesquisadores dessa universidade estão moldando o futuro do tratamento do câncer¹ em todas as direções. O trabalho sobre o papel do microbioma³ humano entrou em um ensaio clínico de fase 1. A busca por biomarcadores, também em ensaios clínicos⁴, foi desenvolvida para melhor direcionar pacientes que responderão a terapias específicas. Moléculas com engenharia precisa, ainda nos primeiros estágios de desenvolvimento, poderiam permitir que as terapias fossem aplicadas diretamente aos tumores, em vez de sistemicamente, reduzindo os efeitos colaterais⁵ tóxicos ou autoimunes⁶. Uma nova compreensão da biologia básica do sistema linfático⁷ tem o potencial, mais adiante, de levar imunoterapias a mais pacientes.

Com muitos pesquisadores e diversas linhas de pesquisa, as descobertas se acumulam. No entanto, para muitos pacientes com câncer¹, ainda é o pior dos tempos.

A imunoterapia está disponível apenas para alguns tipos de câncer¹. No ano passado, em um editorial do site STAT, dois oncologistas da Oregon Health & Science University estimaram que “dois terços (68,8%) dos americanos previstos para morrer de câncer¹ irão morrer de um tipo que atualmente não tem opções de imunoterapia aprovadas pela FDA”. O sistema imunológico² de muitos pacientes não responde ao tratamento. Alguns pacientes apresentam efeitos colaterais⁵ tóxicos que podem encerrar a terapia ou ser fatais. Ensaios clínicos⁴ avançados podem falhar. O custo do tratamento pode ser muito alto e a cobertura por seguro de saúde⁸ não é certa. Em 2013, a revista Science anunciou a imunoterapia como o avanço do ano. Na primavera de 2016, a capa da revista Time chamou os ensaios clínicos⁴ de imunoterapia — o principal meio de acesso à terapia — de “brutalmente seletivos, extremamente caros, salvadores de vidas”.

O câncer¹ ainda ganha de nós muitas vezes.

Os pesquisadores Thomas Gajewskl e Jason Luke têm estudado um mecanismo crítico na resposta imune do corpo humano⁹, o Checkpoint imunológico. A ideia básica é a seguinte: o corpo depende do sistema imunológico² em geral para permanecer no modo padrão, reconhecendo as células¹⁰ normais e deixando-as livres. Checkpoints imunológicos são as proteínas¹¹ nas células¹⁰ que mantêm o sistema imunológico² em cheque na presença de células¹⁰ saudáveis (PD-1, PDL1 e CTLA-4 estão entre as principais proteínas¹¹ envolvidas nas imunoterapias atuais). Quando o sistema imunológico² detecta um antígeno¹² — qualquer estrutura molecular que ele possa identificar como estranho — ele continua o ataque. As células¹⁰ T, as células brancas do sangue¹³ que impulsionam a resposta imune adaptativa do corpo, lideram o caminho. Mas no complexo jogo de esconde-esconde que ocorre dentro das células¹⁰ tumorais de um paciente com câncer¹, o câncer¹ pode usar esses mesmos Checkpoints imunológicos para fazer as células¹⁰ T se afastarem, permitindo que as células¹⁰ cancerígenas sofram uma mutação¹⁴ e se multipliquem. Se não forem controlados, os tumores podem se espalhar e o câncer¹ pode metastatizar.

As drogas inibidoras do Checkpoint imunológico, a maior e mais estudada categoria de imunoterapias disponíveis, suprimem as proteínas¹¹ do Checkpoint imunológico nas células¹⁰ cancerígenas que permitem que essas células¹⁰ enganem o sistema imunológico² e as deixem em paz.

Além dos inibidores do Checkpoint imunológico, outras formas de imunoterapia em uso incluem a terapia com células¹⁰ T-CAR, um processo pelo qual as células¹⁰ T são removidas, sobrecarregadas, clonadas e reintroduzidas no corpo. Há também vacinas contra o câncer¹. Embora essas terapias, e suas combinações, sejam atualmente aprovadas pela FDA ou estejam em fase de ensaios clínicos⁴ disponíveis para pacientes¹⁵ em estágio avançado, os pesquisadores foram além e estão em busca da próxima onda de tratamentos para fortalecer o sistema imunológico².

Pacientes com câncer¹, explicou Luke, são divididos em dois subconjuntos. Existem aqueles poucos afortunados cujos sistemas imunológicos reconhecem o câncer¹ e têm uma resposta imune — que não pode vencer o câncer¹ por conta própria, mas é uma resposta do mesmo jeito.

Esses pacientes têm o que é chamado de microambiente tumoral “quente” ou “inflamado por células¹⁰ T”. Seus tumores são povoados por células¹⁰ T que são suprimidas, mas que, se receberem apoio de imunoterapias, podem combater as células¹⁰ cancerígenas. Mas a maioria dos tumores dos pacientes é "fria", ou desprovida de células¹⁰ T, uma situação que Gajewski chama de "falha em recrutar", tornando o tumor¹⁶ muito menos propenso a responder à imunoterapia.

"Nós tentamos não usar a palavra que começa com C", diz Luke, referindo-se à busca de uma cura, "porque não queremos exagerar sobre o que estamos falando, mas certamente temos pacientes que receberam imunoterapia cinco anos atrás, 10 anos e mais, sem recidiva¹⁷ e sem necessidade de mais tratamento. É como uma vacina¹⁸, no fato de que, se o sistema imunológico² entender, você não precisa de mais nenhum programa de tratamento."

Para entender porque a imunoterapia não funciona para a maioria dos pacientes, os pesquisadores devem continuar voltando à minoria em que ela funciona. Pacientes que respondem à imunoterapia são “paradigmas”, diz Luke.

O que há de diferente nesses pacientes, seus sistemas imunológicos, suas células¹⁰, seus genes — o que quer que seja — que provoca uma resposta imune? Uma pista poderia ser biomarcadores, moléculas biológicas internas cuja presença prediz desfechos clínicos específicos e, para os propósitos de Luke e Gajewski, poderia indicar qual tipo de imunoterapia seria mais eficaz em cada paciente individual com câncer¹. Ambos estão entre os pesquisadores que agora trabalham no laboratório para entender biomarcadores, comparando amostras de tecido¹⁹ e exames de sangue²⁰ de pacientes que não respondem à imunoterapia com aqueles de pacientes responsivos para entender o que é diferente.

Exemplos de biomarcadores incluem oncogenes, genes que, sob certas circunstâncias, podem transformar uma célula²¹ em uma célula²¹ tumoral cancerígena. Outro biomarcador pode ser a taxa de mutação¹⁴ nos tumores e seu efeito sobre como um paciente responde à imunoterapia. Biomarcadores “extrínsecos” incluem a presença ou ausência de certas bactérias no microbioma³ intestinal de um paciente.

Gajewski e sua equipe estavam entre os primeiros descobridores de um biomarcador extrínseco, uma cepa²² de bactérias saudáveis conhecida como Bifidobacterium. Em 2015, a equipe descobriu que os ratos adquiridos para o laboratório provenientes de um fornecedor tendiam a ter uma resposta imunológica espontânea robusta aos tumores de melanoma²³ implantados sob a pele²⁴. Os ratos de um fornecedor diferente tiveram uma resposta muito mais fraca. Quando os pesquisadores misturaram os ratos de ambas as gaiolas juntos, eles descobriram que ambos os conjuntos de ratos tinham uma resposta robusta. A equipe rastreou que a mudança estava associada à Bifidobacterium, que estava presente nos intestinos²⁵ dos camundongos com resposta imunológica que o compartilhavam com seus novos vizinhos. Os efeitos anticancerígenos das bactérias intestinais foram comparáveis ao tratamento com inibidores do Checkpoint imunológico. Um estudo em humanos semelhante do grupo de Gajewski, que transplantou amostras de fezes em pacientes, foi “bastante convincente”, disse Gajewski à publicação Medicine on the Midway da Universidade de Chicago no outono passado. Gajewski trabalhou com o Centro Polsky de Empreendedorismo e Inovação da Universidade para registrar pedidos de patente e a Universidade licenciou a tecnologia para a Evelo Biosciences, uma empresa de biotecnologia em Cambridge, Massachusetts.

O próximo passo, disse Gajewski na entrevista para Medicine on the Midway, são “probióticos que podem aumentar a imunidade²⁶ antitumoral em pacientes”. A FDA já concedeu a Luke luz verde para realizar um ensaio clínico para avaliar os efeitos de duas pílulas probióticas da Evelo em pacientes com diferentes tipos de câncer¹, incluindo câncer¹ de cólon²⁷ e de pele²⁴.

O caminho da patente para a pílula dessa cepa²² bacteriana é um exemplo de ciência “translacional”, partindo da pesquisa e transformando-a em terapias medicamentosas, eventualmente destinadas a testes clínicos, com a aprovação da FDA como passo final. Gajewski é inventor de 46 patentes e contribuiu com descobertas inventivas para pelo menos quatro imunoterapias. Três de seus portfólios de patentes são licenciados para empresas que desenvolvem imunoterapias, e ele está trabalhando com a Universidade em uma empresa iniciante, que será lançada em 2019, que construirá imunoterapias com base em novas descobertas em seu laboratório.

Além disso, Gajewski trabalhou com cientistas da Aduro Biotech para entender como os agonistas do STING (o nome significa "estimulador do gene do interferon", um complexo proteico que ajuda a detectar células¹⁰ tumorais e promove uma resposta antitumoral agressiva) podem ser usados ​​para estimular uma resposta imune. A terapia está agora em fase 1 de testes.

Seu trabalho para determinar que os compostos de reforço imune que bloqueiam uma enzima²⁸ chamada indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) pode trabalhar em combinação com inibidores do Checkpoint imunológico foi fundamental para o desenvolvimento de uma classe de medicamentos conhecidos como inibidores da IDO. Mas, como qualquer caminho para a descoberta, este é repleto de obstáculos: a colaboradora de Gajewski neste projeto, a empresa de biotecnologia Incyte, estava entre as três empresas que cancelaram os principais ensaios clínicos⁴ multinacionais de fase 3 de inibidores de IDO no ano passado. Em um artigo de maio de 2018, a revista Science chamou os cancelamentos de uma “falha surpreendente” que “reverberou rapidamente na indústria farmacêutica”.

Esse revés explica por que Luke é cuidadoso ao usar a palavra "cura". Exatamente quando parece que uma cura pode estar à mão²⁹, a perspectiva pode escapar da mesma maneira. Melhor dos tempos, pior dos tempos.

Outra abordagem de resultados de ensaios clínicos⁴ vem de Thelma Tennant, líder das inovações e empreendimentos em oncologia no centro Polsky. “O desenvolvimento de medicamentos contra o câncer¹ é de alto risco, alta recompensa”, diz Tennant, que trabalhou com Gajewski por mais de 10 anos para traduzir sua pesquisa em patentes, licenças e parcerias que levam medicamentos a julgamento. O risco, diz ela, deve ser compensado por um planejamento sólido, desde o início da ideia até o projeto e a implementação do ensaio clínico.

"Jason e Thomas estão entre muitos médicos-pesquisadores que pensam muito sobre o que aconteceu com Epacadostat", diz ela, referindo-se ao estudo de inibidores de IDO cancelado pela Incyte. "Um problema é que eles não tinham um biomarcador claro".

O próximo trabalho crucial é rastrear a linha do fracasso do teste de volta ao laboratório, onde Gajewski e Luke estão agora buscando biomarcadores. Mesmo os contratempos na imunoterapia do câncer¹ fornecem informações preciosas que serão fundamentais para o próximo salto. "

Temos uma coleção de pesquisadores clínicos que se destacam em pesquisa clínica e pesquisa de laboratório", diz Tennant. "Eles veem o que está acontecendo nos pacientes, levam para o laboratório e fazem novas descobertas que podem racionalizar o que está acontecendo na clínica ou, melhor ainda, revolucionar o campo".

Engenheiros moleculares são parceiros de pesquisadores clínicos como Gajewski e Luke, pois procuram por problemas sistêmicos³⁰ e fabricam soluções. Eles observam o microambiente do tumor¹⁶, que pode ser quente — ou, mais provavelmente, frio, desprovido de células¹⁰ T — e tem todos os tipos de outras características.

Em 2014, a equipe formada por Jeffrey Hubbell, professor Eugene Bell in Tissue Engineering, e Melody Swartz, professora William B. Ogden in Molecular Engineering, vieram do Instituto de Bioengenharia de Lausanne, na Suíça, para liderar a imunoengenharia e o esforço contra o câncer¹ no Instituto de Engenharia Molecular (IME). Seus laboratórios estão no William Eckhardt Research Center, na Ellis Avenue. Hubbell e Swartz ficam de olho³¹ nos resultados publicados sobre imunoterapia, diz Hubbell, perguntando como podem melhorá-los.

Um desafio para os oncologistas é reconhecer e gerenciar os efeitos colaterais⁵ da imunoterapia, que tendem a ser respostas autoimunes⁶ em que o sistema imunológico² ataca o tecido¹⁹ saudável. As mais comuns são erupções cutâneas³² (dermatite³³), mas efeitos colaterais⁵ mais perigosos incluem inflamação³⁴ autoimune³⁵ nos órgãos, como cólon²⁷ (sinalizada por diarreia³⁶) e pulmões³⁷ (indicadas por falta de ar), bem como condições agudamente graves, como inflamação³⁴ da tireoide³⁸, coração³⁹ ou fígado⁴⁰.

Respostas autoimunes⁶ ocorrem porque as imunoterapias atuais são sistêmicas. “Com as drogas existentes”, diz Hubbell, “o objetivo é induzir respostas imunes ao tumor¹⁶, mas o efeito colateral⁴¹ é induzir respostas imunes a todo o organismo, pois ambas as respostas andam de mãos⁴² dadas". Então, o grupo de Hubbell busca alternativas ao tratamento sistêmico⁴³. Grande parte de seu trabalho ocorre nos "interstícios" do corpo, os pequenos espaços entre as células¹⁰, particularmente no microambiente de um tumor¹⁶, que muda rapidamente e é imprevisível. A fisiologia⁴⁴ de um tumor¹⁶ é determinada por suas próprias mutações particulares, com suas próprias estruturas celulares, que podem afetar a forma como os fluidos do corpo fluem através dele. Onde os tumores apresentam "barreiras intersticiais fisiológicas⁴⁵ e relacionadas ao fluxo", o grupo de Hubbell constrói nanomateriais para a entrega de medicamentos. O objetivo é tornar os nanomateriais pequenos o suficiente para penetrar as barreiras intersticiais, mas não tão pequenos que se percam no fluxo e refluxo de fluidos corporais. Hubbell também constrói nanoplataformas capazes de entregar moléculas de drogas diretamente aos tumores. Neste momento, a pesquisa está em modelos de ratos; o objetivo é traduzi-lo para a clínica e para os seres humanos.

Nestes projetos, Hubbell trabalha com reengenharia em medicamentos existentes, para maior eficácia e menor toxicidade⁴⁶. Por que trabalhar com drogas existentes? Porque novos medicamentos apresentam o risco de interações biológicas desconhecidas, aumentando a possibilidade de surpresas desagradáveis.

O "vazamento" de drogas para o restante do organismo, inerente à estrutura do tumor¹⁶, levanta a questão: "Como fazer as drogas ficarem no tumor¹⁶?", diz Hubbell. Seu grupo descobriu como construir na molécula da droga uma afinidade pela matriz extracelular do tumor¹⁶. "A molécula se liga à matriz e o medicamento vaza para o tumor¹⁶, não para tecidos saudáveis. O tumor¹⁶ é usado como um depósito para as drogas", diz ele. Uma ideia extremamente simples: o tumor¹⁶ "vazando" expõe a matriz, eles ligam a droga a essa matriz.

Não é realmente simples, claro. A Universidade patenteou a propriedade intelectual que entra na reengenharia dos medicamentos para adicionar a característica de ligação. É uma das 77 patentes em que Hubbell é o inventor.

Seu grupo também está "tentando pegar uma molécula conhecida, que não pode ser transformada em droga, para transformá-la em uma droga" que possa gerar uma resposta imune a tumores frios. Eles olham para moléculas biológicas com um mecanismo conhecido de ação, como as citocinas⁴⁷ — pequenas proteínas¹¹ envolvidas nas interações e comunicações entre as células¹⁰ do sistema imunológico² — e as quimiocinas, que direcionam as células¹⁰ imunológicas para locais de inflamação³⁴. O grupo de Hubbell agora está trabalhando em uma citocina⁴⁸ direcionada ao tumor¹⁶, bem como em classes de quimiocinas, que só funcionam como uma droga "se você puder localizá-las no tumor¹⁶", diz ele. "Se você administra a quimiocina no sangue²⁰, acaba induzindo inflamação³⁴ em todos os lugares, ao contrário de apenas no tumor¹⁶".

Trabalhar com drogas e moléculas conhecidas encurta significativamente o tempo desde a concepção⁴⁹ até o teste clínico, diz Hubbell, comparado ao tempo de trabalho com uma nova droga. Ele estima que são necessários de três a quatro anos “desde a concepção⁴⁹ até a fundação da empresa” para um medicamento conhecido, e depois dois anos adicionais para um teste clínico de fase 1. De lá para aprovação "é um longo caminho", diz ele. “Mas se fosse um alvo totalmente novo, poderia ser mais longo, porque há muito mais a fazer sobre toxicologia”.

Em seu laboratório do IME, Swartz está trabalhando no microambiente do tumor¹⁶. Quente ou frio e potencialmente com vazamento, para melhor ou pior, o tumor¹⁶ está ligado ao resto do corpo através do sistema linfático⁷. O sistema linfático⁷, estudado por Swartz há uma década, faz parte da circulação⁵⁰ dentro do corpo, drenando fluido e outros itens do espaço intersticial⁵¹ do corpo e devolvendo o líquido “limpo” ao sangue²⁰. É um componente crítico do sistema imunológico². As células¹⁰ imunes viajam pelos vasos linfáticos e residem nos linfonodos⁵², onde se comunicam entre si e podem se tornar ativadas.

Pela maior parte da história de pesquisa sobre o câncer¹, o sistema linfático⁷ tem sido considerado um dos principais meios de metástase⁵³ — uma supervia pela qual os tumores se espalham para locais distantes por todo o corpo, provavelmente via fluxo intersticial⁵¹. "Apesar de sua importância, a biologia reguladora da função linfática é mal compreendida", diz o perfil da pesquisa de Swartz. Em particular, Swartz quer entender a linfangiogênese associada ao tumor¹⁶ — o processo pelo qual os linfáticos se expandem em torno de um tumor¹⁶. Em 2017, ela publicou uma surpreendente reviravolta no papel que a gênese dos novos vasos linfáticos desempenha na imunologia do câncer¹.

"O que percebemos não é que estávamos errados antes, mas que as coisas acontecem de uma maneira mais complexa", diz ela.

Inicialmente, o grupo de Swartz estabeleceu uma série de estudos com camundongos para entender porque a linfangiogênese promove a imunossupressão⁵⁴ e permite a disseminação do tumor¹⁶. Mas ao longo do caminho, seu grupo notou que os tumores em que ocorre a linfangiogênese estavam cheios de células¹⁰ T.

Acontece que os vasos linfáticos jogam em ambas as equipes, diz Swartz, permitindo tanto a metástase⁵³ prejudicial quanto a infiltração útil de células¹⁰ T. Assim, a linfangiogênese é outro biomarcador que pode predizer o sucesso da imunoterapia. Voltando ao primeiro subgrupo de pacientes de Luke e Gajewski, cujos microambientes tumorais são quentes com infiltração de células¹⁰ T, esses são os pacientes com maior probabilidade de responder à imunoterapia. No entanto, essas terapias ainda têm problemas, diz Swartz.

Swartz analisa estatísticas e trabalha rapidamente em um cartoon — nome que os pesquisadores dão aos esquemas do que está acontecendo dentro dos tumores. Mas ela faz uma pausa e fala sobre pacientes que pensam estar curados e alguns meses depois encontram tumores em todo o corpo e daqueles que morrem de toxicidade⁴⁶ hepática⁵⁵ ou outro efeito colateral⁴¹. “Há muita coisa que tem sido feita, e há tantas promessas, e é tão emocionante, mas ainda há muitas que não funcionam”, diz ela. É aí que a engenharia pode fazer parcerias com pesquisas biomédicas, "porque podemos tentar identificar onde estão esses problemas e melhorar as imunoterapias".

O grupo de Swartz está empreendendo estudos usando a estrutura de ligação à matriz de Hubbell, onde um tumor¹⁶ com "vazamento" se torna um depósito de drogas. Eles carregam a nanoplataforma de Hubbell com uma alta dose de moléculas de droga — muito maior do que seria possível com uma dose sistêmica — e têm como alvo o linfonodo⁵⁶ que drena o tumor¹⁶. Swartz acredita que o nódulo⁵⁷ linfático⁵⁸ para tumores é o local mais “interessante e importante” para direcionar as imunoterapias porque “já tem informações do tumor”.

E ela vê até mesmo outra camada de possibilidade no linfonodo⁵⁶: é o campo de treinamento das células¹⁰ T, o mesmo lugar onde as células¹⁰ T aprendem a combater antígenos⁵⁹ específicos, ensinadas por um grupo especializado de células dendríticas⁶⁰ que têm a capacidade de preparar resposta específica de células¹⁰ T.

Voltando ao cartoon, ela mapeia o processo que seu grupo está modelando no laboratório com camundongos:

Comece com uma dose forte de drogas atuais de imunoterapia, faça uma nova engenharia, carregue em uma nanoplataforma e entregue diretamente ao tumor¹⁶. A droga acorda o sistema imunológico² e as células¹⁰ T entram em ataque. Mas quando as células¹⁰ cancerosas começam a se transformar e a enganar o sistema imunológico² novamente, as células dendríticas⁶⁰ adaptativas podem ensinar as células¹⁰ T a responder em espécie, aprendendo com o câncer¹ a combater o câncer¹. Não é executado em um tubo de ensaio, mas nos gânglios linfáticos⁶¹ do próprio corpo. Swartz ergue os olhos⁶² do desenho, os olhos⁶² brilhando. Ao treinar as células¹⁰ T para se adaptar à batalha em questão, o corpo pode realmente se curar.

Swartz fica em silêncio por um momento, saboreando o pensamento. Na verdade, é o melhor e o pior dos tempos na pesquisa do câncer¹. Na UChicago Medicine, Gajewski, Luke e seus colegas cuidarão dos pacientes na mais recente rodada de testes clínicos; atentos, esperançosos, acrescentando amostras valiosas ao seu banco para alimentarem pesquisas futuras. E no IME, os ratos vão desempenhar seus papéis, a pesquisa será enquadrada para a tradução em seus próprios ensaios clínicos⁴ com seres humanos. E então vamos ver sobre os tempos vindouros.

Leia também sobre "O que fazer para prevenir o câncer¹" e "Imunoterapia".

Fonte: The University of Chicago Magazine, volume 111, número 1, outono de 2018