Uma única infusão de um medicamento de edição genética pode controlar o colesterol LDL elevado hereditário

Um pequeno ensaio clínico de um tratamento para redução do colesterol¹ baseado na edição genética CRISPR produziu resultados promissores. O efeito já dura seis meses desde que o primeiro participante foi tratado, e a expectativa é que seja permanente – mas um ataque cardíaco em uma pessoa levantou preocupações de segurança.

As descobertas foram apresentadas nas Sessões Científicas de 2023 da American Heart Association.

O ensaio, realizado na Nova Zelândia, envolveu 10 pessoas com uma doença hereditária (hipercolesterolemia² familiar heterozigótica) que resulta em níveis de colesterol¹ muito elevados e, portanto, num risco muito elevado de doença cardíaca. No entanto, a empresa que desenvolve o tratamento, Verve Therapeutics, espera que o seu tratamento único possa eventualmente substituir medicamentos para baixar o colesterol¹, como as estatinas.

“É cedo, mas pode abrir caminho para uma forma totalmente nova de tratar doenças cardíacas”, disse o CEO Sek Kathiresan.

Nas três pessoas que receberam as doses mais elevadas, os níveis de colesterol¹ LDL³ (LDL³-C), que está ligado ao risco de doenças cardíacas, caíram entre 39 e 55 por cento.

Por enquanto, porém, permanecem questões sobre segurança. Uma das três pessoas que receberam uma dose elevada teve um ataque cardíaco um dia após o tratamento, o que pode estar relacionado com o tratamento, mas também pode ter sido devido à doença subjacente, disse a Verve num comunicado de imprensa anunciando os resultados. Descobriu-se que o participante em questão vinha sentindo dores no peito⁴ antes de receber a infusão, mas não havia relatado isso. Se os investigadores soubessem, ele não teria recebido o tratamento.

A empresa está planejando novos ensaios pequenos com níveis de dose mais elevados no Reino Unido e na Nova Zelândia, e pretende realizar um ensaio maior, randomizado⁵ e controlado, se tudo correr bem. Isto fornecerá evidências mais definitivas sobre a questão da segurança.

“Esses dados confirmam nossa hipótese de que um medicamento de edição genética de dose única tem o potencial de induzir reduções significativas e duradouras no LDL³-C”, disse Andrew Bellinger, diretor científico da Verve, em um comunicado à imprensa.

Leia sobre "Hipercolesterolemia² familiar", "Entendendo o colesterol¹ do organismo" e "Aterosclerose⁶".

O tratamento envolve uma variante da edição genética CRISPR, conhecida como edição de base. A técnica padrão CRISPR utiliza uma enzima⁷ para cortar o DNA no genoma das células⁸, o que pode resultar em mutações potencialmente perigosas.

A edição de base envolve a modificação das enzimas CRISPR para que elas mudem uma letra do DNA para outra sem cortar o DNA. Isto reduz enormemente o risco de mutações indesejadas, embora não o elimine totalmente.

Quase todos os tratamentos CRISPR até agora envolveram a remoção de células⁸ de um indivíduo, modificando-as em laboratório e depois colocando-as de volta no corpo. Esses tratamentos personalizados são extremamente caros.

Mas como a edição da base CRISPR é mais segura, a Verve está injetando a maquinaria CRISPR nos corpos das pessoas, na forma de nanopartículas lipídicas que transportam RNAs – semelhantes às vacinas de mRNA contra a covid-19. Isso significa que o tratamento poderá ser mais barato e muito mais amplamente disponível.

Dentro do corpo, quase todas as nanopartículas lipídicas são absorvidas pelas células⁸ do fígado⁹, que então produzem a proteína de edição de base que desativa um gene para uma proteína chamada PCSK9. A proteína PCSK9 decompõe uma enzima⁷ que remove o colesterol¹ do sangue¹⁰, assim, desativar a PCSK9 reduz o colesterol¹.

Algumas pessoas têm mutações naturais que desativam a PCSK9 e são menos propensas a contrair doenças cardíacas sem quaisquer efeitos nocivos aparentes.

Embora este ensaio inicial tenha sido muito pequeno, o fato de aqueles que receberam as doses mais elevadas terem registado grandes reduções no colesterol¹, enquanto aqueles que receberam as doses menores tiveram alterações muito mais baixas ou insignificantes sugere que o tratamento é eficaz, de acordo com Bellinger.

“É um marco extremamente importante para a área”, afirmou John Evans da Beam Therapeutics, outra empresa que trabalha em tratamentos de edição de base.

De acordo com Sean Wu, da Universidade de Stanford, na Califórnia, é possível que a inflamação¹¹ causada pelas nanopartículas lipídicas tenha levado ao ataque cardíaco, mas isso ainda não está claro.

No resumo do estudo, divulgado pela American Heart Association, os pesquisadores relatam que a exposição acumulada ao longo da vida ao colesterol¹ de lipoproteína de baixa densidade (LDL³-C) circulante é a principal causa da doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA).

Apesar de apresentarem alto risco de eventos cardiovasculares, a maioria dos pacientes com hipercolesterolemia² familiar heterozigótica (HFHe) e DCVA pré-existente não atinge as metas de LDL³-C no modelo atual de cuidados crônicos.

O VERVE-101, um medicamento experimental de edição de base de DNA, é composto por um RNA mensageiro que codifica um editor de base de adenina e um RNA guia que tem como alvo o gene PCSK9, embalado em uma nanopartícula lipídica.

Estudos pré-clínicos em camundongos e primatas não humanos (PNHs) demonstraram que uma administração intravenosa única de VERVE-101 pode inativar o gene PCSK9 no fígado⁹ com uma alteração única e precisa do par de bases do DNA. Os PNHs tratados com VERVE-101 tiveram reduções substanciais no LDL³-C que permaneceram duradouras durante mais de 2 anos de acompanhamento, apoiando o potencial para um efeito permanente do tratamento.

No novo estudo foram fornecidos dados provisórios do primeiro ensaio clínico do VERVE-101 em pacientes com HFHe e DCVA pré-existente.

O ensaio clínico heart-1 é um estudo aberto de fase 1b projetado para avaliar a segurança e os efeitos farmacodinâmicos do VERVE-101. A parte do estudo de escalonamento de dose única ascendente está em andamento em adultos com HFHe com características de alto risco, DCVA pré-existente e LDL³-C não controlado adequadamente com terapias orais máximas toleradas.

Após pré-medicação com dexametasona e anti-histamínicos, o VERVE-101 é administrado como uma única infusão intravenosa periférica. Os participantes da primeira coorte¹² de dose receberam 0,1 mg/kg, e o escalonamento da dose nas coortes subsequentes ocorreu em consulta com um conselho de monitoramento de dados e segurança independente.

Oito participantes do sexo masculino e duas participantes do sexo feminino, com idade média de 54 anos (variação de 29 a 69), receberam VERVE-101 em 4 coortes de doses variando de 0,1 a 0,6 mg/kg. Todos os 10 participantes tinham HFHe e evidência de DCVA, 9/10 necessitaram de revascularização antes do tratamento e 3/10 foram incapazes de tolerar a terapia com estatinas de alta intensidade.

O LDL³-C médio na triagem foi de 193 mg/dL¹³ (variação de 107 a 373). Nove participantes atingiram pelo menos 28 dias de acompanhamento. Foram apresentados dados de segurança e alterações dos níveis basais de LDL³-C e PCSK9 circulantes entre os níveis de dose.

Veja também sobre "Genética - conceitos básicos", "Estatinas: prós e contras" e "Doenças cardiovasculares¹⁴".

Após uma única infusão de VERVE-101, foram observadas reduções dependentes da dose nas medidas farmacodinâmicas dos níveis de proteína PCSK9 no sangue¹⁰, sugerindo uma edição bem-sucedida no alvo genômico pretendido. Reduções de LDL³-C dependentes da dose, uma medida validada de eficácia clínica para esta população de pacientes, foram observadas um mês após o tratamento.

No conjunto de dados provisório, seis pacientes foram tratados com doses subterapêuticas (0,1 mg/kg e 0,3 mg/kg) e três pacientes foram tratados com doses potencialmente terapêuticas (0,45 mg/kg e 0,6 mg/kg). Os dois pacientes tratados com 0,45 mg/kg de VERVE-101 tiveram uma redução média da proteína PCSK9 no sangue¹⁰ de 59% e 84%. O paciente tratado com 0,6 mg/kg de VERVE-101 teve uma redução média da proteína PCSK9 no sangue¹⁰ de 47%.

Os dois pacientes tratados com 0,45 mg/kg de VERVE-101 tiveram uma redução média do LDL³-C de 39% e 48%. O paciente tratado com 0,6 mg/kg de VERVE-101 teve uma redução média de LDL³-C de 55%. Neste único participante da coorte¹² de dose mais elevada, a redução de 55% no LDL³-C durou até 180 dias, com acompanhamento contínuo.

As reduções da proteína PCSK9 no sangue¹⁰ e do LDL³-C são quantificadas como alteração percentual em relação à linha de base, usando a média ponderada no tempo desde o dia 28 até o último acompanhamento disponível.

O perfil de segurança observado no ensaio heart-1 apoia o desenvolvimento contínuo de VERVE-101, e os eventos adversos foram consistentes com a população de pacientes com DCVA grave e avançada inscrita.

O VERVE-101 foi bem tolerado nas duas coortes de dose mais baixa, sem observação de eventos adversos relacionados ao tratamento. Nas duas coortes de doses mais altas, foram observados eventos adversos relacionados ao tratamento, incluindo reações à infusão transitórias, leves ou moderadas e aumentos transitórios e assintomáticos nas transaminases hepáticas¹⁵ com níveis médios de bilirrubina¹⁶ abaixo do limite superior do normal. Todas as reações à perfusão e elevações das transaminases hepáticas¹⁵ foram resolvidas sem sequelas¹⁷ clínicas.

Dois pacientes apresentaram eventos adversos graves, que foram, cada um, eventos cardiovasculares no contexto de DCVA subjacente grave. Um paciente que recebeu a dose de 0,3 mg/kg teve uma parada cardíaca fatal aproximadamente cinco semanas após o tratamento, devido à doença cardíaca isquêmica subjacente, que foi determinada pelo investigador e pelo conselho de monitoramento de dados e segurança (CMDS) independente como não relacionada ao tratamento.

Um paciente que recebeu a dose de 0,45 mg/kg sofreu um infarto do miocárdio¹⁸ (Grau 3) no dia seguinte ao tratamento. O evento foi considerado potencialmente relacionado ao tratamento devido à proximidade da dosagem. O evento ocorreu no contexto de sintomas¹⁹ instáveis de dor no peito⁴ antes da administração que não foram relatados aos investigadores. A angiografia²⁰ coronariana realizada após o evento mostrou doença arterial coronariana crítica do tronco da coronária esquerda equivalente. O mesmo paciente também apresentou taquicardia²¹ ventricular não sustentada (Grau 2) mais de quatro semanas após a administração, o que foi determinado como não relacionado ao tratamento.

Todos os eventos de segurança foram revisados com o CMDS independente, que recomendou a continuação da inscrição no estudo sem necessidade de alterações de protocolo.

Esses dados provisórios são os primeiros resultados relatados para qualquer medicamento de edição de base de DNA in vivo administrado a participantes de testes em humanos. A demonstração de prova de conceito²² de uma redução clinicamente significativa e durável no LDL³-C apoia uma investigação mais aprofundada de abordagens de edição de curso único para inativar o PCSK9 para o tratamento de DCVA.

Fontes:
American Heart Association Scientific Sessions, apresentação em 12 de novembro de 2023.
Verve Therapeutics, comunicado publicado em 12 de novembro de 2023.
New Scientist, notícia publicada em 14 de novembro de 2023.