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Uma combinação anti-HIV ou outras drogas existentes podem combater o novo coronavírus?

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Quando um novo vírus1 assustador surge nos seres humanos, os cientistas passam muitos meses, se não anos, desenvolvendo e testando uma vacina2. Encontrar novos tratamentos também leva muito tempo, mas há outra opção: experimentar os medicamentos existentes para verificar se eles têm atividade contra o novo vírus1.

No caso do novo coronavírus (2019-nCoV), os pesquisadores já estão testando antivirais amplamente utilizados para tratar o HIV3, na esperança de que eles também possam combater o coronavírus. Outros antivirais ainda experimentais – incluindo um que foi testado sem sucesso contra o Ebola no ano passado – também podem ser promissores.

Saiba mais sobre a "Nova cepa4 do coronavírus (2019n-CoV)".

O Hospital Jin Yintan, em Wuhan, China, onde foram tratados os primeiros 41 pacientes conhecidos, já lançou um estudo randomizado5 e controlado da combinação dos medicamentos anti-HIV3 lopinavir e ritonavir, de acordo com um relatório de 24 de janeiro de um grupo de cientistas chineses no The Lancet[1]. A combinação tem como alvo a protease, uma enzima6 usada pelo HIV3 e pelos coronavírus para cortar proteínas7 quando fazem novas cópias de si mesmas. (Um porta-voz da empresa biofarmacêutica Abbvie disse à ScienceInsider que doou a combinação no valor de US$ 2 milhões, que é comercializada com a marca Aluvia, ao governo chinês.)

Existem algumas evidências de que o tratamento pode funcionar, escrevem os autores da publicação no periódico The Lancet: um estudo publicado em 2004[2] mostrou que a combinação apresentou "benefício clínico substancial" quando administrada a pacientes que apresentavam síndrome8 respiratória aguda grave (SARS), causada por um coronavírus semelhante ao 2019-nCoV.

Mas esse estudo não randomizou os pacientes para receber o tratamento ou um placebo9, o padrão ouro para estudos controlados. Em vez disso, comparou pacientes que receberam os dois inibidores de protease mais ribavirina, um medicamento que interfere na replicação viral, com pacientes com SARS que receberam anteriormente apenas ribavirina. Os pesquisadores observaram um "aparente resultado aprimorado" no primeiro grupo, que eles disseram defender a criação de um estudo randomizado5 controlado por placebo9. Mas nenhum caso de SARS foi relatado desde 2004, e o estudo então nunca foi feito.

Outro estudo[3] não randomizado10, também publicado em 2004, testou o inibidor da protease11 utilizado contra o HIV3, nelfinavir, para combater o coronavírus causador da SARS. Foi observado no estudo que o medicamento inibiu fortemente a replicação do SARS-CoV e inibiu o efeito citopático induzido pela infecção12 por SARS-CoV. A expressão de antígenos13 virais foi muito menor nas células14 infectadas tratadas com nelfinavir do que nas células14 infectadas não tratadas, com os resultados sugerindo que o nelfinavir teria potencial como um bom composto principal para o desenvolvimento de medicamentos anti-SARS.

Inibidores da protease15 também estão sendo testados contra um terceiro coronavírus. A Arábia Saudita agora tem um estudo[4] cuidadosamente planejado em andamento em que pacientes com síndrome8 respiratória do Oriente Médio (MERS) recebem a combinação lopinavir/ritonavir mais interferon beta-1b, que aumenta as respostas imunes por mecanismos pouco claros, ou um placebo9.

No entanto, o MERS está mais distante na árvore genealógica dos coronavírus 2019-nCoV do que o SARS. E em um estudo com ratos liderado por Ralph Baric, da Universidade da Carolina do Norte, em Chapel Hill, e publicado online na Nature Communications[5] em 10 de janeiro, esse coquetel de drogas teve resultados decididamente pouco impressionantes.

Baric explica que as proteínas7 do corpo humano16 ligam 99% desses inibidores de protease, deixando pouco deles para combater vírus1. "Eles são eficazes contra o HIV3 porque esse vírus1 é muito sensível à droga", diz Baric. Os coronavírus, por comparação, são insensíveis. "Você não pode atingir um nível livre de droga em um ser humano que permita que ela funcione".

O estudo de Baric também testou o interferon beta-1b com um medicamento experimental fabricado pela Gilead, o remdesivir, que interfere na enzima6 polimerase viral. Camundongos infectados com MERS que receberam essa combinação se saíram muito melhor, com replicação viral reduzida e função pulmonar melhorada. Esse medicamento também pode funcionar contra o 2019-nCoV. "O remdesivir teve atividade contra todos os coronavírus que testamos, e eu ficaria surpreso se não tivesse atividade contra esse", diz o co-autor Mark Denison, virologista da Universidade Vanderbilt que estuda coronavírus desde 1984. (O remdesivir também foi testado contra o Ebola na República Democrática do Congo no ano passado, mas não foi tão bem quanto dois outros tratamentos.)

No entanto, os pesquisadores alertam que o modelo de camundongos se aproxima apenas do MERS em humanos. E, independentemente de quais medicamentos sejam usados, eles têm mais chances de funcionar se administrados logo após a infecção12, diz Denison. "O desafio com SARS, MERS, esse novo coronavírus e outros vírus1 que causam pneumonia17 grave é a janela de oportunidade", diz ele. O remdesivir é bom em reduzir os níveis de vírus1 no corpo, diz Denison, "mas você precisa chegar cedo aos pacientes se quiser ter um impacto significativo na doença". Muitas pessoas com infecções18 respiratórias só procuram atendimento quando desenvolvem sintomas19 graves, portanto, vários dias depois de ficarem doentes.

Yuen Kwok-Yung, microbiologista da Universidade de Hong Kong, co-autor de uma análise abrangente dos possíveis tratamentos de coronavírus na Nature Reviews Drug Discovery[6] em 2016, concorda que o remdesivir é o medicamento mais promissor para o 2019-nCoV e a MERS. "No entanto, este medicamento não está disponível em Hong Kong e na China", diz Yuen. Ele diz que os cientistas em Hong Kong – que em 27 de janeiro tinham oito casos confirmados de 2019-nCoV – provavelmente também testarão lopinavir/ritonavir em combinação com interferon beta-1b em estudos randomizados e controlados, desde que atendam mais pacientes.

Leia sobre "Síndrome8 respiratória do Oriente Médio", "Vírus1" e "Mapeamento de casos de 2019-nCoV".

O desenvolvimento de tratamentos inteiramente novos também começou. A Regeneron Pharmaceuticals desenvolveu anticorpos20 monoclonais para tratar MERS que agora estão sendo testados nos primeiros estudos em humanos. Um porta-voz da empresa disse à ScienceInsider que os pesquisadores começaram a identificar anticorpos20 semelhantes que podem funcionar contra o 2019-nCoV. Com o Ebola, a Regeneron levou apenas 6 meses para desenvolver tratamentos candidatos e testá-los em modelos animais, observou o porta-voz. (Mais tarde, um coquetel desses anticorpos20 foi destaque no estudo clínico que também testou o remdesivir, reduzindo a mortalidade21 por Ebola em 94% quando administrado logo após o início da doença.)

O tratamento ideal para o 2019-nCoV pode muito bem ser uma droga como o remdesivir mais anticorpos20 monoclonais, diz Denison. "A ideia de usá-los em combinação teria perspectivas profundamente boas".

 

Fonte: Science, artigo publicado em 27 de janeiro de 2020.

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Referências

[1] Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China, disponível no The Lancet.

[2] Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings, disponível no The BMJ.

[3] HIV3 protease inhibitor nelfinavir inhibits replication of SARS-associated coronavirus, disponível no PubMed.

[4] MERS-CoV Infection tReated With A Combination of Lopinavir /Ritonavir and Interferon Beta-1b (MIRACLE), disponível em ClinicalTrials.gov.

[5] Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV, disponível na Nature.

[6] Coronaviruses — drug discovery and therapeutic options, disponível na Nature.

 

NEWS.MED.BR, 2020. Uma combinação anti-HIV ou outras drogas existentes podem combater o novo coronavírus?. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/pharma-news/1359203/uma-combinacao-anti-hiv-ou-outras-drogas-existentes-podem-combater-o-novo-coronavirus.htm>. Acesso em: 24 nov. 2020.

Complementos

1 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
2 Vacina: Tratamento à base de bactérias, vírus vivos atenuados ou seus produtos celulares, que têm o objetivo de produzir uma imunização ativa no organismo para uma determinada infecção.
3 HIV: Abreviatura em inglês do vírus da imunodeficiência humana. É o agente causador da AIDS.
4 Cepa: Cepa ou estirpe é um termo da biologia e da genética que se refere a um grupo de descendentes com um ancestral comum que compartilham semelhanças morfológicas e/ou fisiológicas.
5 Estudo randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle - o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
6 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
7 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
8 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
9 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
10 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
11 Inibidor da protease: Alguns vírus como o HIV e o vírus da hepatite C dependem de proteases (enzimas que quebram ligações peptídicas entre os aminoácidos das proteínas) no seu ciclo reprodutivo, pois algumas proteínas virais são codificadas em uma longa cadeia peptídica, sendo libertadas por proteases para assumir sua conformação ideal e sua função. Os inibidores da protease são desenvolvidos como meios antivirais, pois impedem a correta estruturação do RNA viral.
12 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
13 Antígenos: 1. Partículas ou moléculas capazes de deflagrar a produção de anticorpo específico. 2. Substâncias que, introduzidas no organismo, provocam a formação de anticorpo.
14 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
15 Inibidores da protease: Alguns vírus como o HIV e o vírus da hepatite C dependem de proteases (enzimas que quebram ligações peptídicas entre os aminoácidos das proteínas) no seu ciclo reprodutivo, pois algumas proteínas virais são codificadas em uma longa cadeia peptídica, sendo libertadas por proteases para assumir sua conformação ideal e sua função. Os inibidores da protease são desenvolvidos como meios antivirais, pois impedem a correta estruturação do RNA viral.
16 Corpo humano: O corpo humano é a substância física ou estrutura total e material de cada homem. Ele divide-se em cabeça, pescoço, tronco e membros. A anatomia humana estuda as grandes estruturas e sistemas do corpo humano.
17 Pneumonia: Inflamação do parênquima pulmonar. Sua causa mais freqüente é a infecção bacteriana, apesar de que pode ser produzida por outros microorganismos. Manifesta-se por febre, tosse, expectoração e dor torácica. Em pacientes idosos ou imunodeprimidos pode ser uma doença fatal.
18 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
19 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
20 Anticorpos: Proteínas produzidas pelo organismo para se proteger de substâncias estranhas como bactérias ou vírus. As pessoas que têm diabetes tipo 1 produzem anticorpos que destroem as células beta produtoras de insulina do próprio organismo.
21 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
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