A maioria dos medicamentos contra o câncer que recebem aprovação acelerada falham nos ensaios confirmatórios

A maioria dos medicamentos contra o câncer¹ que receberam aprovação acelerada da Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos não demonstraram benefício na sobrevida² global (SG) ou na qualidade de vida em cinco anos, de acordo com um estudo de coorte³ publicado no JAMA.

Dos 46 pares ‘medicamento contra o câncer¹ – indicação’ que receberam aprovação acelerada de 2013 a 2017, 43% demonstraram um benefício clínico em ensaios confirmatórios, relatou Edward Scheffer Cliff, do Brigham and Women's Hospital e da Harvard Medical School, durante uma coletiva de imprensa na reunião anual da Associação Americana para Pesquisa do Câncer¹.

É digno de nota que 63% (29 medicamentos) foram convertidos para aprovação regular, 22% foram retirados do mercado e 15% permaneceram em andamento após uma mediana de 6,3 anos. Entre os pares medicamento – indicação que foram convertidos para aprovação regular de 2013 a 2023, menos da metade das aprovações foram baseadas em um ensaio pivotal ou em ensaios que demonstraram uma melhoria na SG.

Entre as 29 indicações que foram convertidas para aprovação regular, 69% mostraram benefício clínico: 24% mostraram melhorias na SG e na qualidade de vida, 24% melhoraram a SG sem demonstrar um benefício na qualidade de vida e 21% melhoraram a qualidade de vida sem melhorar a SG. Os outros 31% foram convertidos sem demonstrar benefícios na sobrevida² global ou na qualidade de vida em ensaios confirmatórios.

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Os pesquisadores observaram que “apesar das suas origens no tratamento do HIV⁶, a aprovação acelerada é agora mais comum na oncologia, com aproximadamente um terço de todas as aprovações de medicamentos oncológicos utilizando esta via e mais de 80% de todas as aprovações aceleradas sendo concedidas para terapias contra o câncer”.

Em sua apresentação, Cliff disse que “a FDA deve garantir que os fabricantes realizem ensaios confirmatórios com capacidade para avaliar de forma robusta desfechos clinicamente significativos, e os médicos devem considerar – e comunicar aos seus pacientes – uma incerteza residual do benefício clínico quando oferecem uma nova terapia aos seus pacientes.”

Cliff e colegas também relataram que o tempo desde a aprovação acelerada até a conclusão projetada do ensaio confirmatório aumentou de 3,4 anos em 2013 para 4,5 anos em 2017. Para as indicações retiradas, a duração desde a aprovação acelerada até a retirada diminuiu de 9,9 anos para 3,6 anos. Para as 29 indicações convertidas, a duração desde a aprovação acelerada até a conversão para aprovação regular aumentou de 1,6 anos para 3,6 anos.

Os autores também realizaram uma análise de 66 pares medicamento – indicação que receberam aprovação acelerada e foram convertidos para aprovação regular (48) ou retirados (18) entre 2013 e 2023.

Desses 48, 18 tiveram a mesma indicação para aprovação acelerada e regular, 18 incluíram uma linha terapêutica⁷ anterior, oito foram ampliados sem passar para uma linha terapêutica⁷ anterior, três tiveram a indicação reduzida e um foi alterado de forma alternativa.

Cliff relatou que a maioria dessas conversões para aprovação regular foram baseadas em outras medidas além da SG:

• 40% foram convertidos com base na SG
• 44% na sobrevida² livre de progressão
• 10% na taxa de resposta mais duração da resposta
• 4% na taxa de resposta
• 2% apesar de um ensaio confirmatório negativo

Shivaani Kummar, MD, da Oregon Health & Science University em Portland, que moderou a coletiva de imprensa, disse que, como oncologista praticante, ela acolhe com satisfação a possibilidade de seus pacientes obterem acesso mais rápido a novas terapias por meio do processo de aprovação acelerado, mas que “uma vez feito isso, é difícil realizar ensaios confirmatórios porque os pacientes não aceitam outro tratamento e os oncologistas hesitam em randomizar os pacientes para outro tratamento”.

Cliff sugeriu que uma forma de resolver esse problema seria garantir que os ensaios confirmatórios sejam “recentemente ou razoavelmente acumulados no momento da aprovação acelerada”.

No artigo publicado, os pesquisadores relatam que o processo de aprovação acelerada da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA permite a aprovação de medicamentos experimentais que tratam necessidades médicas não satisfeitas com base em alterações em medidas substitutas consideradas “razoavelmente prováveis” de prever benefícios clínicos. Ensaios clínicos⁸ pós-aprovação são então necessários para confirmar se esses medicamentos oferecem benefício clínico.

O objetivo deste estudo foi determinar se os medicamentos contra o câncer¹ que receberam aprovação acelerada demonstram, em última análise, benefícios clínicos, e avaliar a base da conversão para aprovação regular.

Neste estudo de coorte³, foram utilizados dados da FDA disponíveis publicamente para identificar medicamentos contra o câncer¹ que receberam aprovação acelerada de 2013 a 2023.

As principais medidas de desfecho foram melhoria demonstrada na qualidade de vida ou na sobrevida² global em aprovações aceleradas com mais de 5 anos de acompanhamento, bem como desfechos do ensaio confirmatório e tempo para conversão para pares medicamento – indicação convertidos em aprovação regular.

Um total de 129 pares medicamento contra o câncer¹ – indicação receberam aprovação acelerada de 2013 a 2023. Entre 46 indicações com mais de 5 anos de acompanhamento (aprovadas em 2013-2017), aproximadamente dois terços (29,63%) foram convertidos para aprovação regular, 10 (22%) foram retirados e 7 (15%) permaneceram em andamento após uma mediana de 6,3 anos.

Menos da metade (20/46, 43%) demonstrou benefício clínico em ensaios confirmatórios. O tempo até a retirada diminuiu de 9,9 anos para 3,6 anos, e o tempo até a aprovação regular aumentou de 1,6 anos para 3,6 anos.

Entre 48 pares medicamento – indicação convertidos para aprovação regular, comparando as indicações de aprovação acelerada e regular, 18 de 48 (38%) permaneceram inalteradas, enquanto 30 de 48 (63%) tiveram indicações diferentes (por exemplo, linha terapêutica⁷ anterior).

O estudo concluiu que a maioria dos medicamentos contra o câncer¹ que receberam aprovação acelerada não demonstraram benefícios na sobrevivência⁹ global ou na qualidade de vida no prazo de 5 anos após a aprovação acelerada (41% não melhoraram a sobrevida² global ou a qualidade de vida em ensaios confirmatórios após mais de 5 anos de acompanhamento e outros 15% ainda não tinham resultados disponíveis).

Dessa forma, embora a aprovação acelerada possa ser útil, alguns medicamentos contra o câncer¹ acabam por não demonstrar benefícios no prolongamento da vida dos pacientes ou na melhoria da sua qualidade de vida.

Os pacientes devem ser claramente informados sobre os medicamentos contra o câncer¹ que utilizam a via de aprovação acelerada e que não acabam apresentando benefícios nos resultados clínicos centrados no paciente.

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Fontes:
JAMA, publicação em 07 de abril de 2024.
MedPage Today, notícia publicada em 08 de abril de 2024.