Células CAR-T modificadas para exibir habilidades semelhantes às de células-tronco têm sua capacidade de combater o câncer aumentada
Já foi demonstrado que células imunológicas produzidas por bioengenharia, as conhecidas células CAR-T, atacam e até curam o câncer, mas elas tendem a ficar exaustas se a luta durar muito tempo.
Agora, duas equipes de pesquisa distintas descobriram uma maneira de rejuvenescer essas células: torná-las mais parecidas com células-tronco. Nos estudos, ambos publicados na revista Nature, mostrou-se que as células CAR-T duram mais e funcionam melhor se injetadas com uma grande dose de uma proteína que as torna semelhantes às células-tronco.
Confira a seguir os resumos dos estudos.
Leia sobre "Imunoterapia" e "Células-tronco: conceito, tipos e uso na Medicina".
FOXO1 é um regulador mestre de programação de memória em células CAR-T
Uma limitação importante das terapias com células T com receptor de antígeno quimérico (CAR) é a fraca persistência dessas células in vivo. A expressão de genes associados à memória nas células CAR-T está ligada à sua persistência a longo prazo nos pacientes e à eficácia clínica, sugerindo que os programas de memória podem sustentar a função durável das células CAR-T.
Neste estudo, mostrou-se que o fator de transcrição FOXO1 é responsável por promover a memória e restringir a exaustão em células CAR-T humanas. A inibição farmacológica ou edição genética do FOXO1 endógeno diminuiu a expressão de genes associados à memória, promoveu um fenótipo semelhante à exaustão e prejudicou a atividade antitumoral das células CAR-T.
A super expressão de FOXO1 induziu um programa de expressão gênica consistente com a memória das células T e aumentou a acessibilidade da cromatina nos segmentos de ligação ao FOXO1. As células CAR-T que super expressaram FOXO1 mantiveram sua função, potencial de memória e aptidão metabólica em ambientes de estimulação crônica e exibiram maior persistência e controle tumoral in vivo.
Em contraste, a super expressão de TCF1 (codificado pelo gene TCF7) não impôs programas de memória canônica nem aumentou a potência das células CAR-T.
Notavelmente, a atividade do FOXO1 correlacionou-se com resultados clínicos positivos de pacientes tratados com células CAR-T ou linfócitos infiltrantes de tumores, ressaltando a relevância clínica do FOXO1 na imunoterapia contra o câncer.
Esses resultados mostram que a super expressão de FOXO1 pode aumentar a atividade antitumoral das células CAR-T humanas e destacam a reprogramação da memória como uma abordagem amplamente aplicável para otimizar os estados terapêuticos das células T.
FOXO1 aumenta a semelhança com células-tronco das células CAR-T, a aptidão metabólica e a eficácia
A terapia com células T com receptor de antígeno quimérico (CAR) transformou o tratamento de doenças malignas hematológicas, como leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B e mieloma múltiplo, mas a eficácia da terapia com células CAR-T em tumores sólidos tem sido limitada. Isto se deve a uma série de fatores, incluindo o microambiente tumoral imunossupressor que dá origem a células T pouco persistentes e metabolicamente disfuncionais.
A análise de células CAR-T anti-CD19 utilizadas clinicamente mostrou que os resultados positivos do tratamento estão associados a um fenótipo mais “semelhante ao de células-tronco” e ao aumento da massa mitocondrial. Portanto, procurou-se identificar fatores de transcrição que pudessem melhorar a aptidão e a eficácia das células CAR-T contra tumores sólidos.
Neste estudo, mostrou-se que a super expressão de FOXO1 promove um fenótipo semelhante ao de células-tronco em células CAR-T derivadas de doadores humanos saudáveis ou de pacientes, o que se correlaciona com melhor aptidão mitocondrial, persistência e eficácia terapêutica in vivo.
Este trabalho revela assim uma abordagem de engenharia para reforçar geneticamente um fenótipo metabólico favorável que tem alto potencial de tradução para melhorar a eficácia das células CAR-T contra tumores sólidos.
Veja também sobre "Câncer - informações importantes" e "Edição genética - o que é e para que serve".
Fontes:
Estudo 1: Nature, publicação em 10 de abril de 2024.
Estudo 2: Nature, publicação em 10 de abril de 2024.
Nature, notícia publicada em 10 de abril de 2024.