Células CAR-T modificadas para exibir habilidades semelhantes às de células-tronco têm sua capacidade de combater o câncer aumentada

Já foi demonstrado que células¹ imunológicas produzidas por bioengenharia, as conhecidas células¹ CAR-T, atacam e até curam o câncer², mas elas tendem a ficar exaustas se a luta durar muito tempo.

Agora, duas equipes de pesquisa distintas descobriram uma maneira de rejuvenescer essas células¹: torná-las mais parecidas com células-tronco³. Nos estudos, ambos publicados na revista Nature, mostrou-se que as células¹ CAR-T duram mais e funcionam melhor se injetadas com uma grande dose de uma proteína que as torna semelhantes às células-tronco³.

Confira a seguir os resumos dos estudos.

Leia sobre "Imunoterapia" e "Células-tronco³: conceito, tipos e uso na Medicina".

FOXO1 é um regulador mestre de programação de memória em células¹ CAR-T

Uma limitação importante das terapias com células¹ T com receptor de antígeno⁴ quimérico (CAR) é a fraca persistência dessas células¹ in vivo. A expressão de genes associados à memória nas células¹ CAR-T está ligada à sua persistência a longo prazo nos pacientes e à eficácia clínica, sugerindo que os programas de memória podem sustentar a função durável das células¹ CAR-T.

Neste estudo, mostrou-se que o fator de transcrição FOXO1 é responsável por promover a memória e restringir a exaustão em células¹ CAR-T humanas. A inibição farmacológica ou edição genética do FOXO1 endógeno diminuiu a expressão de genes associados à memória, promoveu um fenótipo⁵ semelhante à exaustão e prejudicou a atividade antitumoral das células¹ CAR-T.

A super expressão de FOXO1 induziu um programa de expressão gênica consistente com a memória das células¹ T e aumentou a acessibilidade da cromatina⁶ nos segmentos de ligação ao FOXO1. As células¹ CAR-T que super expressaram FOXO1 mantiveram sua função, potencial de memória e aptidão metabólica em ambientes de estimulação crônica e exibiram maior persistência e controle tumoral in vivo.

Em contraste, a super expressão de TCF1 (codificado pelo gene TCF7) não impôs programas de memória canônica nem aumentou a potência das células¹ CAR-T.

Notavelmente, a atividade do FOXO1 correlacionou-se com resultados clínicos positivos de pacientes tratados com células¹ CAR-T ou linfócitos infiltrantes de tumores, ressaltando a relevância clínica do FOXO1 na imunoterapia contra o câncer².

Esses resultados mostram que a super expressão de FOXO1 pode aumentar a atividade antitumoral das células¹ CAR-T humanas e destacam a reprogramação da memória como uma abordagem amplamente aplicável para otimizar os estados terapêuticos das células¹ T.

FOXO1 aumenta a semelhança com células-tronco³ das células¹ CAR-T, a aptidão metabólica e a eficácia

A terapia com células¹ T com receptor de antígeno⁴ quimérico (CAR) transformou o tratamento de doenças malignas hematológicas, como leucemia⁷ linfoblástica aguda, linfoma⁸ de células¹ B e mieloma⁹ múltiplo, mas a eficácia da terapia com células¹ CAR-T em tumores sólidos tem sido limitada. Isto se deve a uma série de fatores, incluindo o microambiente tumoral imunossupressor¹⁰ que dá origem a células¹ T pouco persistentes e metabolicamente disfuncionais¹¹.

A análise de células¹ CAR-T anti-CD19 utilizadas clinicamente mostrou que os resultados positivos do tratamento estão associados a um fenótipo⁵ mais “semelhante ao de células¹-tronco” e ao aumento da massa mitocondrial. Portanto, procurou-se identificar fatores de transcrição que pudessem melhorar a aptidão e a eficácia das células¹ CAR-T contra tumores sólidos.

Neste estudo, mostrou-se que a super expressão de FOXO1 promove um fenótipo⁵ semelhante ao de células-tronco³ em células¹ CAR-T derivadas de doadores humanos saudáveis ou de pacientes, o que se correlaciona com melhor aptidão mitocondrial, persistência e eficácia terapêutica¹² in vivo.

Este trabalho revela assim uma abordagem de engenharia para reforçar geneticamente um fenótipo⁵ metabólico favorável que tem alto potencial de tradução para melhorar a eficácia das células¹ CAR-T contra tumores sólidos.

Veja também sobre "Câncer² - informações importantes" e "Edição genética - o que é e para que serve".

Fontes:
Estudo 1: Nature, publicação em 10 de abril de 2024.
Estudo 2: Nature, publicação em 10 de abril de 2024.
Nature, notícia publicada em 10 de abril de 2024.