Os níveis de cálcio rapidamente se tornam críticos para muitas mulheres tratadas com denosumabe que estão em diálise
Muitas mulheres em diálise1 desenvolveram rapidamente hipocalcemia2 grave após iniciarem denosumabe (Prolia) para osteoporose3, mostraram dados do Medicare.
Durante as primeiras 12 semanas de tratamento, 41,1% das mulheres que tomaram denosumabe desenvolveram hipocalcemia2 grave, em comparação com 2,0% daquelas que tomaram bifosfonatos orais, relatou um grupo composto principalmente por pesquisadores da FDA liderados por Steven Bird, PhD, dos escritórios da agência em Silver Spring, Maryland, EUA.
Isto se traduziu em um risco 20 vezes maior de hipocalcemia2 grave incidente4 com denosumabe, de acordo com o estudo de coorte5 retrospectivo6 publicado no JAMA.
Apoiada por essas novas descobertas, a FDA adicionou um alerta na caixa do medicamento sobre o risco de hipocalcemia2 grave em pacientes com doença renal7 crônica (DRC) avançada que tomam denosumabe para osteoporose3.
O estudo revelou um declínio acentuado nos níveis de cálcio na primeira semana de administração de denosumabe, que continuou por até 10 semanas depois.
O mesmo foi observado em relação à incidência8 cumulativa ponderada de 12 semanas de hipocalcemia2 muito grave, que ocorreu em 10,9% das pacientes tratadas com denosumabe versus apenas 0,4% daquelas que receberam bifosfonatos orais.
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“Os níveis estáveis de cálcio sérico observados nesta coorte10 durante os 6 meses anteriores à administração de denosumabe, juntamente com o início rápido e a alta incidência8 de hipocalcemia2 grave após a administração, sugerem que esta associação pode ser causal”, postularam. Por causa disso, os autores disseram que o denosumabe só deve ser administrado “após seleção cuidadosa dos pacientes e com planos de monitoramento frequente”.
“Isso pode ser devido a uma confluência de padrões de prática nefrológica, à comunicação inadequada entre os médicos e à falta de orientação sobre o manejo da osteoporose3 em pacientes em diálise”, comentaram os autores do editorial que acompanhou a publicação do estudo, Pascale Khairallah, MD, do Baylor College of Medicine em Houston, e Thomas Nickolas, MD, do Columbia University Irving Medical Center em Nova York.
Essas descobertas também não foram totalmente inesperadas, disseram Khairallah e Nickolas, já que outros estudos globais relataram taxas de hipocalcemia2 relacionada ao denosumabe de até 42%.
“A falta de orientação sobre o manejo da osteoporose3 na DRC é compartilhada entre a comunidade nefrológica e as agências reguladoras de medicamentos”, argumentaram os editorialistas. “A ampla gama de medicamentos anti-fratura11 usados em pacientes e os dados emergentes de eventos adversos pós-comercialização devem levar as sociedades médicas, em conjunto com a FDA, a produzir orientações relevantes sobre estratégias de manejo, incluindo restrições ao uso de classes de medicamentos, se justificado por perfis de segurança de medicamentos.”
A FDA emitiu um alerta de segurança em novembro de 2022 sobre o risco potencial de hipocalcemia2 do denosumabe em mulheres dependentes de diálise1. Nesse alerta de segurança, a agência referiu-se aos resultados provisórios do estudo de segurança em curso do fabricante Amgen sobre o denosumabe, que sugeria um risco aumentado de hipocalcemia2 em pacientes com doença renal7 avançada. Esse estudo de segurança – exigido após a aprovação inicial do denosumabe – foi realizado em homens e mulheres na pós-menopausa12 com osteoporose3.
No artigo publicado, os pesquisadores relatam que pacientes dependentes de diálise1 apresentam altas taxas de morbidade13 por fraturas, mas há poucas evidências disponíveis sobre estratégias de tratamento ideais. O distúrbio mineral ósseo na doença renal7 crônica é quase universal em pacientes dependentes de diálise1, complicando o diagnóstico14 e o tratamento da fragilidade esquelética.
O objetivo deste estudo foi examinar a incidência8 e o risco comparativo de hipocalcemia2 grave com denosumabe em comparação com bifosfonatos orais entre pacientes dependentes de diálise1 tratados para osteoporose3.
Foi realizado um estudo de coorte5 retrospectivo6 de pacientes do sexo feminino, dependentes de diálise1, do Medicare, com 65 anos ou mais, que iniciaram tratamento com denosumabe ou bifosfonatos orais de 2013 a 2020. As medidas de desempenho clínico, incluindo cálcio sérico mensal, foram obtidas por meio da vinculação com a base de dados Consolidated Renal7 Operations in a Web-Enabled Network.
As exposições do estudo foram denosumabe, 60 mg, ou bifosfonatos orais.
Hipocalcemia2 grave foi definida como cálcio sérico total corrigido para albumina15 abaixo de 7,5 mg/dL16 (1,88 mmol/L17) ou diagnóstico14 de hipocalcemia2 em hospital primário ou pronto-socorro (atendimento de emergência18). Hipocalcemia2 muito grave (cálcio sérico abaixo de 6,5 mg/dL16 [1,63 mmol/L17] ou atendimento de emergência18) também foi avaliada.
A probabilidade inversa da incidência8 cumulativa ponderada pelo tratamento, as diferenças de risco ponderadas e as razões de risco ponderadas foram calculadas durante as primeiras 12 semanas de tratamento.
Nas coortes não ponderadas, 607 das 1.523 pacientes tratadas com denosumabe e 23 das 1.281 pacientes tratadas com bifosfonatos orais desenvolveram hipocalcemia2 grave. A incidência8 cumulativa ponderada de hipocalcemia2 grave em 12 semanas foi de 41,1% com denosumabe versus 2,0% com bifosfonatos orais (diferença de risco ponderada, 39,1% [IC 95%, 36,3%-41,9%]; razão de risco ponderada, 20,7 [IC 95%, 13,2-41,2]).
A incidência8 cumulativa ponderada de 12 semanas de hipocalcemia2 muito grave também aumentou com denosumabe (10,9%) versus bifosfonatos orais (0,4%) (diferença de risco ponderado, 10,5% [IC 95%, 8,8%-12,0%]; razão de risco ponderada, 26,4 [IC 95%, 9,7-449,5]).
O estudo concluiu que o denosumab foi associado a uma incidência8 marcadamente mais elevada de hipocalcemia2 grave e muito grave em pacientes do sexo feminino dependentes de diálise1 com 65 anos ou mais, em comparação com os bifosfonatos orais.
Dada a complexidade do diagnóstico14 da fisiopatologia19 óssea subjacente em pacientes dependentes de diálise1, o alto risco representado pelo denosumabe nesta população e as estratégias complexas necessárias para monitorar e tratar a hipocalcemia2 grave, o denosumabe deve ser administrado após seleção cuidadosa dos pacientes e com planos para monitoramento frequente.
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Fontes:
JAMA, publicação em 19 de janeiro de 2024.
MedPage Today, notícia publicada em 19 de janeiro de 2024.