Medicamento experimental pode tratar dores agudas moderadas a graves, eliminando a dor na origem

A Vertex¹ Pharmaceuticals de Boston, EUA, anunciou o desenvolvimento de um medicamento experimental que alivia a dor moderada a grave, bloqueando os sinais² de dor antes que eles cheguem ao cérebro³.

O medicamento funciona apenas nos nervos periféricos – aqueles fora do cérebro³ e da medula espinhal⁴ – tornando-o diferente dos opioides. A Vertex¹ diz que espera-se que seu novo medicamento evite o potencial de levar ao vício encontrado nos opioides.

A empresa informou que completou dois estudos randomizados, o primeiro em 1.118 pessoas que fizeram abdominoplastia⁵ e o outro em 1.073 pessoas que fizeram cirurgia de joanete. Os dois procedimentos são comumente usados em estudos de pessoas com dor aguda, do tipo temporário, provocada por algo como um procedimento cirúrgico e que provavelmente diminuirá com o tempo.

Nos seus ensaios clínicos⁶, a Vertex¹ mediu o efeito do medicamento com uma escala de dor padrão na qual os pacientes classificaram a intensidade da dor de 1 a 10, sendo 10 a mais grave. Aqueles que tomaram o medicamento tiveram uma redução da dor estatisticamente e clinicamente significativa, relatou a empresa. Um terceiro estudo analisou a segurança e a tolerabilidade do medicamento em pessoas que sofrem de dor devido a uma variedade de condições.

Impulsionada pelos resultados, que ainda não foram publicados ou apresentados em congresso, a Vertex¹ planeja solicitar à Food and Drug Administration até meados do ano a aprovação para comercializar o medicamento, uma pílula que, por enquanto, se chama VX-548.

A empresa não informou quando os resultados e dados completos serão disponibilizados, mas cientistas que não estiveram envolvidos no desenvolvimento do medicamento disseram que as informações divulgadas pela empresa eram promissoras.

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O Dr. Henry Kranzler, professor de psiquiatria e diretor do Centro de Estudos de Dependência da Escola de Medicina Perelman, da Universidade da Pensilvânia, chamou o medicamento de “um avanço terapêutico”.

Ele disse que o seu desenvolvimento se baseou num forte corpo científico e, pelo menos para a dor aguda, “parece muito promissor”, com uma eficácia que, embora não seja melhor que a do opioide oxicodona, também não é pior.

“Isso tem potencial para ser um sucesso de bilheteria”, disse o Dr. Stephen Waxman, professor de neurologia, neurociência e farmacologia⁷ em Yale. Waxman não estava associado ao estudo, mas recebeu honorários de palestra da empresa. Ele prevê que o medicamento da Vertex¹ será apenas a primeira incursão nesta nova área.

“Gosto de pensar que é o início de medicamentos não viciantes para a dor”, disse ele.

Isso, disse o Dr. James P. Rathmell, professor de anestesia⁸ da Harvard Medical School, “é o sonho que todos nós neste ramo temos há muito tempo”.

Por enquanto, a maioria das pessoas que necessitam de alívio da dor moderada a grave tem duas opções: medicamentos como o ibuprofeno e inibidores da COX-2 ou opioides. Os medicamentos como o ibuprofeno não são muito eficazes, e os opioides, como se sabe, podem causar dependência devido à forma como atuam. Não há como separar os efeitos dos opioides – alívio da dor – dos efeitos colaterais⁹: alterações no pensamento, na cognição¹⁰, na energia e nas emoções.

No comunicado de imprensa, a Vertex¹ relata que o VX-548 é um inibidor oral do sinal¹¹ de dor NaV1.8, seletivo, experimental, que é altamente seletivo para NaV1.8 em relação a outros canais NaV. O NaV1.8 é um canal de sódio dependente de voltagem que desempenha um papel crítico na sinalização da dor no sistema nervoso periférico¹². O NaV1.8 é um alvo geneticamente validado para o tratamento da dor e a Vertex¹ demonstrou previamente resultados de prova de conceito¹³ positivos e um perfil bem tolerado com VX-548 em dois estudos de Fase 2 de dor aguda após cirurgias de abdominoplastia⁵ e joanectomia e em um estudo de Fase 2 em neuropatia periférica¹⁴ diabética dolorosa, um tipo de dor neuropática¹⁵ periférica.

A abordagem da Vertex¹ consiste em inibir seletivamente o NaV1.8 utilizando pequenas moléculas, com o objetivo de criar uma nova classe de medicamentos que tenham o potencial de proporcionar alívio eficaz da dor sem as limitações dos opiáceos, incluindo o seu potencial viciante.

Agora a Vertex¹ anunciou resultados positivos de seu programa de Fase 3 para o inibidor seletivo de NaV1.8, VX-548, no tratamento de dor aguda moderada a grave. O programa de Fase 3 incluiu dois ensaios clínicos⁶ randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo¹⁶, um após cirurgia de abdominoplastia⁵ e outro após cirurgia de joanectomia, bem como um estudo de segurança e eficácia de braço único que incluiu pacientes com uma ampla gama de condições de dor cirúrgicas e não cirúrgicas.

O tratamento com VX-548 após cirurgia de abdominoplastia⁵ ou joanectomia resultou em uma melhora estatisticamente significativa no desfecho primário da soma da diferença de intensidade da dor de 0 a 48 horas (SPID48) ponderada no tempo em comparação ao placebo¹⁶, bem como uma redução clinicamente significativa na dor desde o início às 48 horas na Escala Numérica de Avaliação de Dor (NPRS) em ambos os estudos (abdominoplastia⁵: diferença média dos mínimos quadrados [MQ] no SPID48 entre VX-548 e placebo¹⁶ = 48,4 [IC 95%: 33,6, 63,1; P <0,0001]; joanectomia: diferença média dos MQ no SPID48 entre VX-548 e placebo¹⁶ = 29,3 [IC 95%: 14,0, 44,6; P = 0,0002]).

Para o primeiro desfecho secundário chave, a Vertex¹ testou a hipótese de que o VX-548 era superior ao bitartarato de hidrocodona/acetaminofeno (HB/APAP) no SPID48 após cirurgia de abdominoplastia⁵ ou cirurgia de joanectomia. Nenhum dos estudos atingiu este desfecho secundário chave (abdominoplastia⁵: diferença média dos MQ entre VX-548 e HB/APAP = 6,6 [IC 95%: -5,4, 18,7; P = 0,2781]; joanectomia: diferença média dos MQ entre VX-548 e HB/APAP = -20,2 [IC 95%: -32,7, -7,7; P = 0,0016]).

O segundo desfecho secundário chave em ambos os ensaios foi o tempo para um alívio significativo da dor, definido como redução ≥2 pontos na NPRS desde o início do estudo, em comparação com o placebo¹⁶. O VX-548 teve um início mais rápido de alívio significativo da dor do que o placebo¹⁶ nos ensaios de abdominoplastia⁵ e joanectomia. (O tempo médio para alívio significativo da dor foi de 8 horas para o placebo¹⁶ em ambos os estudos, em comparação com 2 horas na abdominoplastia⁵ e 4 horas na joanectomia para o VX-548, com P nominal <0,0001 e 0,0016, respectivamente.)

Outros desfechos secundários em ambos os ensaios foram geralmente consistentes com o desfecho primário.

O estudo de segurança e eficácia de braço único de Fase 3 avaliou o tratamento com VX-548 por até 14 dias em uma ampla gama de outras condições de dor aguda cirúrgica e não cirúrgica e demonstrou segurança e tolerabilidade favoráveis, bem como eficácia medida pela Avaliação Global do Paciente (AGP) no final do tratamento (83,2% dos pacientes classificaram o VX-548 como bom, muito bom ou excelente no tratamento da dor).

O VX-548 foi seguro e bem tolerado em todos os três estudos de Fase 3. A maioria dos eventos adversos (EAs) foram leves a moderados e não houve eventos adversos graves (EAGs) relacionados ao VX-548. Em geral, os EAs nos dois ensaios clínicos⁶ randomizados foram consistentes com o cenário pós-cirúrgico. No braço VX-548, a incidência¹⁷ de EAs foi menor do que no placebo¹⁶ (pacientes com qualquer EA nos braços VX-548 e placebo¹⁶: 50,0% e 56,3%, respectivamente, após abdominoplastia⁵, e 31,0% e 35,2%, respectivamente, após joanectomia).

Veja também sobre "Transtornos devidos ao abuso de drogas" e "A dor como relatada pelos pacientes".

“Estamos muito satisfeitos com os resultados do programa fundamental VX-548, que demonstram uma combinação convincente e consistente de eficácia e segurança em múltiplas condições e ambientes de dor aguda. O perfil benefício-risco do VX-548 o posiciona idealmente para potencialmente preencher a lacuna entre medicamentos com boa tolerabilidade, mas eficácia limitada, e medicamentos opioides com eficácia terapêutica¹⁸, mas com riscos conhecidos, incluindo potencial de dependência”, disse Reshma Kewalramani, MD, Diretora Executiva e Presidente da Vertex¹. “Com as designações Breakthrough e Fast Track da FDA em mãos¹⁹, estamos trabalhando com urgência²⁰ para registrar o pedido de novo medicamento para o VX-548 e levar este medicamento não opioide aos milhões de pacientes que sofrem de dor aguda todos os anos nos EUA.”

“Como médica que trata pacientes que sofrem de dor há muitos anos, conheço em primeira mão²¹ a necessidade crítica de opções de tratamento novas, eficazes e seguras”, disse Jessica Oswald, MD, Médica Associada em Medicina de Emergência²² e Medicina da Dor, da Universidade da Califórnia em San Diego, e membro do Comitê Diretor de Dor Aguda da Vertex¹. “A segurança e eficácia da Fase 3 nos três estudos são impressionantes e demonstram o potencial do VX-548 para mudar o paradigma do tratamento da dor. Estou ansiosa pelo potencial de ter uma nova classe de medicamentos para a dor aguda – a primeira em mais de duas décadas – para usar como alternativa aos opioides para ajudar milhões de pessoas afetadas pela dor aguda.”

Fontes:
Vertex¹, comunicado publicado em 30 de janeiro de 2024.
The New York Times, notícia publicada em 30 de janeiro de 2024.