O câncer pode escapar das defesas imunológicas roubando mitocôndrias

O sequestro de organelas produtoras de energia das células¹ imunológicas parece ajudar tumores em camundongos a infiltrar os linfonodos². De acordo com um estudo publicado na revista Cell Metabolism, células¹ cancerígenas usam mitocôndrias³ roubadas de células¹ imunológicas para se espalhar e escapar da detecção.

Os cientistas têm tido dificuldades em explicar completamente como algumas células¹ tumorais conseguem se espalhar e sobreviver nos linfonodos², que são repletos de células¹ capazes de eliminá-las.

Derick Okwan-Duodu, imunologista e patologista⁴ clínico da Universidade Stanford, na Califórnia, EUA, buscou respostas no campo emergente da transferência mitocondrial, no qual as minúsculas usinas de energia das células¹, conhecidas como mitocôndrias³, se movem de uma célula⁵ para outra.

Okwan-Duodu e seus colegas descobriram que células¹ cancerígenas implantadas em camundongos adquiriam mitocôndrias³ de diversas células¹ imunológicas. Isso acontecia em taxas iguais, independentemente de terem sido implantadas no linfonodo⁶ ou na pele⁷.

Esse roubo mitocondrial parecia ter pelo menos dois efeitos benéficos para as células¹ cancerígenas. Além de enfraquecer as células¹ imunológicas das quais essas organelas poderosas foram roubadas, ele também desencadeava uma via molecular benéfica nas células¹ cancerígenas que os adquiriram.

As células¹ cancerígenas que incorporaram as mitocôndrias³ começaram a expressar genes ligados à via do interferon tipo I, uma cascata de sinalização imunológica que pode ajudar as células¹ a escapar do sistema imunológico⁸ e favorecer a invasão dos linfonodos². O silenciamento de genes associados a essa via reduziu a capacidade das células¹ cancerígenas de migrar para os linfonodos² em camundongos, descobriram Okwan-Duodu e seus colegas.

Saiba mais sobre "O que são metástases⁹" e "Linfonodo⁶ sentinela".

As descobertas representam “um mecanismo totalmente novo pelo qual a transferência mitocondrial auxilia na progressão do câncer”, afirma Cynthia Reinhart-King, bioengenheira da Universidade Rice, em Houston, Texas, EUA.

Os benefícios para as células¹ cancerígenas persistiram mesmo quando os pesquisadores destruíram a capacidade das mitocôndrias³ roubadas de produzir a molécula transportadora de energia ATP¹⁰, demonstrando que a produção de energia pelas organelas não é crucial para esses efeitos, explica Okwan-Duodu.

Minna Roh-Johnson, bioquímica da Universidade de Utah, em Salt Lake City, EUA, afirma que isso é interessante porque muitos trabalhos anteriores sobre transferência mitocondrial presumiam que a única função das organelas roubadas era fornecer energia às células¹ cancerígenas. Seu grupo relatou, em 2023, que as mitocôndrias³ transferidas se tornam metabolicamente disfuncionais¹¹, mas ainda promovem o crescimento das células¹ tumorais.

O estudo não é o primeiro exemplo de um câncer¹² se espalhando para um tecido¹³ específico após roubar mitocôndrias³ de células¹ residentes, diz Okwan-Duodu: um estudo publicado no ano passado mostrou que as mitocôndrias³ em neurônios¹⁴ ajudam os cânceres a se espalharem para o cérebro¹⁵.

A metástase¹⁶ para os linfonodos² piora muito o prognóstico¹⁷ do paciente, diz Okwan-Duodu, por isso é importante entender como os cânceres se espalham para lá. É possível que as células¹ imunológicas possam ser manipuladas para que consigam superar a evasão mediada pelas mitocôndrias³, diz Reinhart-King. Vários laboratórios estão trabalhando nesse tipo de "imunoengenharia", afirma ela. “Este artigo reforça bastante essa ideia.”

Okwan-Duodu e seus colegas estão agora trabalhando para entender o que distingue as mitocôndrias³ em diferentes tipos de células¹ e para rastrear o que essas organelas fazem dentro de uma célula⁵ cancerosa. É possível que as mitocôndrias³ específicas que um câncer¹² recebe possam determinar onde ele pode sobreviver e prosperar, diz Okwan-Duodu. “É especulativo, mas é tentador fazer essa especulação.”

Veja também: "Células¹ do sistema imunológico⁸: funções, classificações e origem".

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Transferência mitocondrial de células¹ imunes para células¹ tumorais possibilita metástase¹⁶ em linfonodos²

Destaques

Células¹ cancerígenas sequestram mitocôndrias³ de diversas células¹ imunes.
A perda de mitocôndrias³ por células¹ imunes prejudica a imunidade¹⁸ antitumoral inata e adaptativa.
A fusão de mitocôndrias³ sequestradas e endógenas de células¹ cancerígenas desencadeia a ativação da cGAS-STING, uma via de sinalização da imunidade¹⁸ inata.
A ativação da cGAS-STING promove metástase¹⁶ em linfonodos² por meio da sinalização do interferon tipo I.

Resumo

Embora o sistema imunológico⁸ seja uma barreira significativa para o crescimento e disseminação tumoral, tumores estabelecidos escapam do ataque imunológico e frequentemente colonizam áreas com alta densidade de células¹ imunes, como os linfonodos².

Os mecanismos pelos quais as células¹ cancerígenas subvertem o microambiente tumoral-imune para favorecer a disseminação para os linfonodos² ainda não são totalmente compreendidos. Neste estudo, mostrou-se que, como um atributo comum, as células¹ tumorais sequestram mitocôndrias³ de uma ampla gama de células¹ imunes.

A perda de mitocôndrias³ pelas células¹ imunes diminui a apresentação de antígenos¹⁹ e os mecanismos de co-estimulação, além de reduzir a ativação e a capacidade citotóxica das células¹ natural killer (NK) e das células¹ T CD8.

Em células¹ cancerígenas, as mitocôndrias³ exógenas se fundem com as redes mitocondriais endógenas, liberam DNA mitocondrial (mtDNA) no citosol e estimulam a via cGAS/STING, ativando programas de evasão imune mediados por interferon tipo I.

O bloqueio dos mecanismos de transferência mitocondrial, incluindo cGAS, STING ou interferon tipo I, reduziu a metástase¹⁶ do câncer¹² para os linfonodos².

Esses achados sugerem que as células¹ cancerígenas exploram o sequestro de mitocôndrias³ para enfraquecer a imunovigilância antitumoral e utilizam as mitocôndrias³ adquiridas para suprir as necessidades imunológicas da colonização dos linfonodos².