Restaurando a juventude de células imunológicas envelhecidas: terapia com mRNA reverte o processo de envelhecimento

Um coquetel de três RNAs mensageiros (mRNAs), administrado duas vezes por semana, pode rejuvenescer o sistema imunológico¹ debilitado de camundongos idosos e potencializar as respostas a vacinas e tratamentos contra o câncer², segundo um estudo publicado na revista Nature.

O tratamento fornece um reforço necessário às células³ imunológicas chamadas células³ T, que coordenam as respostas imunes e destroem células³ infectadas. À medida que as pessoas envelhecem, sua capacidade de produzir células³ T diminui, e as que restam tornam-se menos eficazes.

O envelhecimento das células³ T ajuda a explicar por que as vacinas às vezes são menos eficazes em idosos do que em adultos jovens, e por que os tratamentos contra o câncer² que estimulam o sistema imunológico¹ contra tumores não funcionam tão bem em idosos, afirma María Mittelbrunn, imunologista do Conselho Superior de Investigações Científicas (CSIC) da Espanha, em Madri. A diminuição da imunidade⁴ mediada por células³ T também está ligada à inflamação⁵ crônica associada a muitas doenças relacionadas à idade, incluindo algumas formas de doenças cardiovasculares⁶.

“As células³ T, em particular, são um dos tipos de células³ que mais se modificam durante o envelhecimento”, diz Mittelbrunn, que não participou do estudo. “Rejuvenescê-las pode ter consequências imensas.”

As células³ T são produzidas na medula óssea⁷ e migram para uma pequena glândula⁸ chamada timo⁹ para amadurecerem. No timo⁹, elas aprendem a reconhecer e a responder a patógenos como bactérias ou vírus¹⁰. Elas também aprendem a não atacar as próprias células³ saudáveis do corpo.

Mas o timo⁹ se degenera com a idade: começa a encolher e é gradualmente substituído por tecido adiposo¹¹. As tentativas de reverter esse processo com tratamentos hormonais e outros medicamentos não funcionaram, afirma Mirco Friedrich, hematologista e oncologista do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer² em Heidelberg e primeiro autor do estudo.

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Assim, Friedrich e seus colegas decidiram adotar uma abordagem diferente: em vez de tratar o timo⁹ diretamente, eles mudaram o alvo para as células³ T, administrando uma terapia experimental no fígado¹². “A maioria das células³ T está no sangue”, diz Friedrich. “E o fígado¹² recebe todo o volume sanguíneo do corpo.”

A equipe começou caracterizando os efeitos do envelhecimento nas células³ T de camundongos, catalogando as diferenças na atividade gênica e nas vias de sinalização molecular desde pouco depois do nascimento até os animais ficarem idosos e frágeis, por volta dos 20 meses de idade.

Em seguida, os pesquisadores selecionaram três proteínas¹³ que pareciam desempenhar papéis fundamentais no envelhecimento das células³ T. Eles encapsularam o mRNA que codifica essas proteínas¹³ em partículas de gordura¹⁴ que tendem a se acumular no fígado¹² e injetaram as partículas em camundongos com cerca de 16 meses de idade, o equivalente aproximado a um humano no final da faixa dos cinquenta ou início dos sessenta anos.

Comparados aos camundongos não tratados, os camundongos tratados produziram mais células³ T e responderam melhor à vacinação e a terapias que estimulam as respostas das células³ T contra o câncer². A maioria dos efeitos do tratamento diminuiu após a interrupção das injeções.

Muitos outros estudos são necessários antes que o tratamento possa ser testado em humanos, afirma Friedrich. Mas acredita-se que as três proteínas¹³ que a equipe visou tenham funções semelhantes em pessoas, acrescenta ele.

Os resultados são promissores, afirma Michelle Linterman, imunologista do Instituto Malaghan de Pesquisa Médica em Wellington, Nova Zelândia, e o rejuvenescimento das células³ T no fígado¹² representa uma nova abordagem para um problema importante.

O estudo reforça a crescente compreensão de como o sistema imunológico¹ pode ser restaurado, acrescenta ela. “O envelhecimento das células³ T não é um processo fixo; é algo que pode ser modificado”, diz Linterman. “Podemos pensar em alterar a biologia das células³ T de uma forma que realmente possibilite uma melhor saúde¹⁵ em idades avançadas.”

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Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Reconstituição hepática¹⁶ transitória de fatores tróficos aprimora a imunidade⁴ na idade avançada

O envelhecimento erode a imunidade⁴ humana, em parte remodelando o repertório de células³ T, levando ao aumento da vulnerabilidade a infecções¹⁷, malignidades e falhas vacinais. As tentativas de rejuvenescer a função imunológica produziram apenas resultados modestos e são limitadas pela toxicidade¹⁸ ou falta de viabilidade clínica.

Neste estudo, mostrou-se que o fígado¹² pode ser reaproveitado transitoriamente para restaurar sinais¹⁹ imunológicos diminuídos pela idade e melhorar a função das células³ T em camundongos idosos.

Esses sinais¹⁹ imunológicos foram encontrados por meio de mapeamento multiômico em nichos centrais e periféricos em animais jovens e idosos, levando à identificação de que as vias de Notch e do ligante da tirosina²⁰ quinase 3 semelhante a Fms (FLT3L), juntamente com a sinalização da interleucina-7 (IL-7), declinam com o avanço da idade.

A administração de mRNAs que codificam o ligante semelhante a Delta 1 (DLL1), FLT3L e IL-7 em hepatócitos expandiu os progenitores linfoides²¹ comuns, impulsionou a timopoiese sem afetar a composição de células-tronco²² hematopoiéticas (CTH) e reabasteceu as células³ T, ao mesmo tempo que aumentou a abundância e a função das células dendríticas²³.

O tratamento com esses mRNAs melhorou as respostas a vacinas peptídicas e restaurou a imunidade⁴ antitumoral em camundongos idosos, aumentando a infiltração de CD8+ específicos do tumor²⁴ e a diversidade clonal, além de apresentar sinergia com o bloqueio de checkpoints imunológicos.

Esses efeitos foram reversíveis após a interrupção da administração e não violaram a autotolerância, ao contrário dos efeitos inflamatórios e autoimunes²⁵ dos tratamentos com citocinas²⁶ recombinantes.

Essas descobertas ressaltam o potencial de estratégias baseadas em mRNA para a modulação imunológica sistêmica e destacam o potencial de intervenções destinadas a preservar a resiliência imunológica em populações idosas.

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Fontes:
Nature, publicação em 17 de dezembro de 2025.
Nature, notícia publicada em 17 de dezembro de 2025.