Casos de encefalopatia necrosante aguda, uma grave complicação neurológica relacionada à gripe, ocorreram principalmente em crianças saudáveis

As duas últimas temporadas de vírus¹ respiratórios nos Estados Unidos registraram pelo menos 41 casos pediátricos de encefalopatia² necrosante³ aguda (ENA) associada à influenza⁴, uma condição neurológica rara, porém grave, mostrou uma série de casos multicêntricos publicada no JAMA.

E a maioria desses casos (76%) ocorreu em crianças previamente saudáveis, sem histórico médico significativo, relataram Andrew Silverman, MD, da Weill Cornell Medicine, em Nova York, e colegas do Grupo de Trabalho de ENA Associada à Influenza⁴.

Não houve nenhuma vigilância nacional formal de ENA para saber se a contagem de casos nessas duas temporadas está acima do normal, mas esse certamente parece ter sido o caso, disse Silverman.

“Curiosamente, parece haver um aumento nos casos nos EUA”, disse Silverman. “Após uma pesquisa informal com todos esses neurologistas pediátricos experientes que viram de zero a um caso em suas carreiras, agora parece que, de repente, somos forçados a saber mais sobre ENA e como tratá-la.”

A mortalidade⁵ foi alta, de 27%, com 11 mortes. Os pacientes morreram em uma mediana de 3 dias após o início dos sintomas⁶, principalmente por hérnia⁷ cerebral (91%).

Todas as mortes, exceto uma, ocorreram em crianças não vacinadas e, dos 38 casos com histórico de vacinação, apenas seis haviam recebido a vacina⁸ contra a gripe⁹ sazonal, sugerindo uma oportunidade para uma melhor prevenção desses casos graves, disseram os pesquisadores.

Entre os 27 sobreviventes com acompanhamento de 90 dias, 63% apresentavam incapacidade moderada a grave, incluindo espasticidade¹⁰, distonia¹¹ e dependência de traqueostomia¹² ou gastrostomia¹³.

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Em um editorial que acompanhou a publicação do estudo, Timothy Uyeki, MD, especialista em influenza⁴ do CDC, chamou a gravidade dos casos de “impressionante”, observando a “alta mortalidade⁵ hospitalar e a incapacidade neurológica substancial nos sobreviventes.”

Uyeki pediu uma vigilância nacional robusta da ENA e da categoria mais ampla de encefalopatia² associada à influenza⁴.

Ele acrescentou que, até 5 de julho de 2025, um total de 260 mortes pediátricas por gripe⁹ foram relatadas ao CDC desde outubro de 2024, juntamente com uma estimativa de 56.000 hospitalizações associadas à gripe⁹ entre crianças.

“Lembramos aos profissionais de saúde¹⁴ que a vacinação anual contra a gripe⁹ é recomendada para todas as crianças com 6 meses ou mais nos Estados Unidos para prevenir a gripe⁹ e reduzir o risco de complicações graves”, escreveu ele.

No início deste ano, Silverman e colegas fizeram um chamado para coletar casos de ENA pediátrica de centros médicos em todo o país. Durante a temporada de vírus¹ respiratórios de 2023-2024, eles trataram um “grupo incomum” de casos de ENA, um dos quais foi publicado como um relato de caso na revista Neurology, devido ao seu resultado surpreendentemente bem-sucedido.

Outros médicos relataram ao MedPage Today no início deste ano que haviam testemunhado um aumento incomum de casos e, em fevereiro, pesquisadores do CDC relataram identificar a categoria mais ampla de encefalopatia² associada à influenza⁴ em 13% das mortes pediátricas até aquele momento na temporada de vírus¹ respiratórios de 2024-2025.

“Podemos ver um caso a cada dois anos. Simplesmente não é comum ver um conjunto de casos”, disse o co-autor e neurologista¹⁵ pediátrico Keith Van Haren, MD, da Universidade Stanford em Palo Alto, Califórnia. “Chamou a atenção de todos... então foi fácil reunir as pessoas” para o Grupo de Trabalho de ENA Associada à Influenza⁴.

No artigo publicado, os pesquisadores relatam que a encefalopatia² necrosante³ aguda (ENA) é uma condição neurológica rara, porém grave, para a qual os dados epidemiológicos e de manejo permanecem limitados. Durante a temporada de influenza⁴ de 2024-2025 nos EUA, médicos de grandes centros pediátricos relataram, de forma anedótica, um aumento no número de crianças com ENA associada à influenza⁴, o que motivou esta investigação nacional.

O objetivo do estudo foi compreender a apresentação clínica, as intervenções e os desfechos entre crianças nos EUA diagnosticadas com ENA associada à influenza⁴.

Este estudo foi uma série de casos multicêntrica de crianças diagnosticadas com ENA com acompanhamento longitudinal. Uma chamada para casos foi feita por meio de sociedades acadêmicas, agências de saúde¹⁴ pública e por contato direto com especialistas em pediatria em 76 centros acadêmicos dos EUA, solicitando casos entre 1º de outubro de 2023 e 30 de maio de 2025. Os critérios de inclusão exigiam encefalopatia² aguda com evidência radiológica de lesão¹⁶ talâmica aguda e confirmação laboratorial de infecção¹⁷ por influenza⁴ em indivíduos com 21 anos ou menos.

A exposição do estudo foi ENA associada à influenza⁴. Os principais desfechos e medidas foram sintomas⁶ apresentados, histórico de vacinação, achados laboratoriais e genéticos, intervenções e desfechos clínicos, incluindo pontuação na Escala de Rankin modificada (0: sem sintomas⁶; 1-2: incapacidade leve; 3-5: incapacidade moderada a grave; 6: óbito¹⁸), tempo de internação e desfechos funcionais.

Dos 58 casos submetidos, 41 casos (23 mulheres; idade mediana de 5 anos [IQE, 2-8]) de 23 hospitais dos EUA preencheram os critérios de inclusão. Trinta e um casos (76%) não apresentavam histórico médico significativo; 5 (12%) eram clinicamente complexos.

A apresentação clínica incluiu febre¹⁹ em 38 pacientes (93%), encefalopatia² em 41 (100%) e convulsões em 28 (68%). Trinta e nove pacientes (95%) tinham influenza⁴ A (14 com A/H1pdm/2009, 7 com A/H3N2 e 18 sem subtipo) e 2 tinham influenza⁴ B. Os desvios laboratoriais incluíram enzimas hepáticas²⁰ elevadas (78%), trombocitopenia²¹ (63%) e proteína elevada no líquido cefalorraquidiano²² (63%).

Entre 32 pacientes (78%) com testes genéticos, 15 (47%) tinham alelos²³ de risco genético potencialmente relacionados ao risco de ENA, incluindo 11 (34%) com variantes do RANBP2.

RANBP2 é uma “proteína de poro nuclear e temos pouquíssimas pistas sobre o porquê de estar aparecendo aqui”, disse Van Haren. “Não é algo que claramente afeta o sistema imunológico²⁴ ou agentes infecciosos, então essa parte é bastante misteriosa.”

Entre 38 pacientes com histórico de vacinação disponível, apenas 6 (16%) receberam vacinação contra influenza⁴ sazonal apropriada para a idade. A maioria dos pacientes recebeu múltiplos tratamentos imunomoduladores, incluindo metilprednisolona (95%), imunoglobulina²⁵ intravenosa (66%), tocilizumabe (51%), plasmaférese (32%), anakinra (5%) e metilprednisolona intratecal (5%). Quatro pacientes também receberam hipotermia²⁶ terapêutica²⁷.

A mediana de permanência na unidade de terapia intensiva²⁸ e no hospital foi de 11 dias (IQR, 4-19) e 22 dias (IQR, 7-36), respectivamente. Onze pacientes (27%) morreram em uma mediana de 3 dias (IQR, 2-4) após o início dos sintomas⁶, principalmente por hérnia⁷ cerebral (91%). Entre os 27 sobreviventes com acompanhamento de 90 dias, 63% apresentaram incapacidade pelo menos moderada (pontuação na Escala de Rankin modificada ≥3).

Nesta série de casos de crianças com ENA associada à influenza⁴ das duas temporadas de influenza⁴ mais recentes nos EUA, a condição foi associada a alta morbidade²⁹ e mortalidade⁵ nesta coorte³⁰ de crianças predominantemente jovens e previamente saudáveis. Os achados enfatizam a necessidade de prevenção, reconhecimento precoce, tratamento intensivo e protocolos de manejo padronizados.

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O paciente do relato de caso anterior, tratado por Silverman e colegas, que apresentou um resultado surpreendentemente bem-sucedido, recebeu terapia hiperosmolar³², sedação³³, bloqueio neuromuscular e hipotermia²⁶, juntamente com metilprednisolona, plasmaférese, IGIV, oseltamivir (Tamiflu) e reabilitação hospitalar. Esse paciente obteve uma pontuação “excelente” de 0 na Escala de Rankin modificada de 90 dias, relataram eles.

“Eu implementaria precauções exaustivas de PIC (pressão intracraniana) com imunoterapia agressiva”, disse Silverman. “A primeira coisa a fazer seria usar esteroides intravenosos em altas doses, depois eu pensaria no método zíper”, que consiste em dias alternados de plasmaférese e IGIV. Ele observou, no entanto, uma preferência pela plasmaférese em vez da IGIV, citando uma metanálise que não mostrou benefício para a IGIV isoladamente.

“Não há ensaios clínicos³⁴ randomizados e há pouca orientação, mas nossos resultados em Stanford favoreceram a plasmaférese”, disse ele. Ele acrescentou que o tocilizumabe também pode ser benéfico, citando outro relato de caso. E adicionar hipotermia²⁶ terapêutica²⁷ pode ter o “duplo benefício de reduzir a PIC, mas também de conter essa tempestade de citocinas³⁵.”

O co-autor e intensivista pediátrico Thomas LaRocca, MD, PhD, também de Stanford, afirmou que a intervenção precoce é fundamental: “Inchaço cerebral significativo pode levar à hérnia⁷ e, infelizmente, a fatalidades”, disse ele. “A intervenção precoce e a conscientização de que isso pode acontecer com os pacientes são fundamentais.”

De fato, alguns pacientes podem “se recuperar muito bem”, disse Van Haren. “Uma das lições é: não desista. Apenas continue. Há uma chance de eles se recuperarem aqui.”

O estudo foi limitado porque abrangeu apenas duas temporadas, e os casos foram solicitados principalmente em hospitais acadêmicos, com uma taxa de resposta de 54%. O pequeno tamanho da amostra também limitou a capacidade de tirar conclusões sobre os tratamentos ideais, observaram.

Fontes:
JAMA, Vol. 334, N° 8, em 30 de julho de 2025.
MedPage Today, notícia publicada em 30 de julho de 2025.