Terapia com células CAR-T combateu câncer cerebral infantil letal em ensaio clínico
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Um ensaio clínico de fase I de células1 CAR-T GD2 (células1 imunes projetadas para atingir a molécula GD2) em crianças e adultos jovens com gliomas difusos da linha média – cânceres incuráveis do sistema nervoso central2 – mostrou resultados promissores.
A terapia de células1 imunes reduziu os tumores cerebrais, restaurou a função neurológica e – para um participante do ensaio clínico da Stanford Medicine – apagou todos os traços detectáveis de um câncer3 cerebral normalmente considerado incurável, com o tumor4 permanecendo indetectável por mais de três anos.
O ensaio, entre os primeiros sucessos contra tumores sólidos para células1 imunes projetadas conhecidas como células1 CAR-T, oferece esperança para crianças com um grupo de tumores cerebrais e da medula espinhal5 mortais, incluindo um câncer3 chamado glioma pontino intrínseco difuso, ou GPID.
As descobertas foram publicadas na revista Nature. Essa terapia recebeu uma designação de terapia avançada de medicina regenerativa da Food and Drug Administration dos EUA, que dá aos pesquisadores acesso a uma versão acelerada do processo de aprovação da FDA.
Dos 11 participantes que receberam células1 CAR-T no ensaio, nove mostraram benefícios. Nove tiveram melhora funcional nas deficiências causadas por sua doença. Quatro tiveram o volume de seus tumores reduzido em mais da metade. E um desses quatro participantes teve uma resposta completa, o que significa que seu tumor4 desapareceu das varreduras cerebrais. Embora seja muito cedo para dizer se ele está curado, ele está saudável quatro anos após o diagnóstico6.
“Esta é uma doença universalmente letal para a qual encontramos uma terapia que pode causar regressões tumorais significativas e melhorias clínicas”, disse a autora principal do estudo, Michelle Monje, MD, Ph.D., professora em neuro-oncologia pediátrica e de neurologia na Stanford Medicine.
“Embora ainda haja um longo caminho a percorrer para descobrir como otimizar isso para cada paciente, é muito emocionante que um paciente tenha tido uma resposta completa. Estou esperançosa de que ele tenha sido curado.”
O paciente de 20 anos, Drew, quer que seu resultado seja o primeiro de muitos.
“Espero que eles aprendam com todos os meus sucessos para ajudar outras crianças”, disse ele.
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Drew foi diagnosticado com GPID em novembro de 2020, durante seu primeiro ano do ensino médio. Ele foi ao médico por causa de dores de cabeça7 incomuns, movimentos estranhos do olho8 esquerdo e paralisia9 parcial no lado esquerdo do rosto. Conforme o tumor4 crescia, ele afetava sua audição, equilíbrio e marcha. Ele precisava de uma cadeira de rodas para se mover em todas as distâncias, exceto curtas.
Gliomas difusos da linha média, que podem crescer no cérebro10 ou na medula espinhal5, são diagnosticados em algumas centenas de crianças e jovens adultos nos Estados Unidos anualmente e têm um tempo médio de sobrevivência11 de cerca de um ano.
A radioterapia12 oferece apenas alívio temporário, e não existem medicamentos quimioterápicos eficazes. Como suas células1 malignas se misturam com células1 saudáveis em estruturas neurológicas importantes, os tumores não podem ser removidos cirurgicamente. GPID, o subtipo de doença que ocorre no tronco cerebral13, tem uma taxa de sobrevivência11 de cinco anos abaixo de 1%.
Diante desse cenário sombrio, a equipe de pesquisa não tinha certeza do quanto esperar das células1 CAR-T, embora os estudos pré-clínicos em roedores tenham sido promissores. As células1 CAR-T, ou células1 T com receptor de antígeno14 quimérico, são feitas removendo algumas das células1 T do próprio paciente e modificando-as para se ligarem a um alvo molecular específico.
As células1 são devolvidas ao corpo do paciente, onde desencadeiam uma resposta imune contra células1 cancerígenas que têm o alvo molecular. As células1 CAR-T são aprovadas pela Food and Drug Administration desde 2017 para tratar cânceres no sangue15, mas não tiveram tanto sucesso contra tumores sólidos.
No novo estudo, “uma das maiores surpresas foi o quanto de benefício clínico vimos”, disse a autora sênior16 do estudo, Crystal Mackall, MD, professora de pediatria e medicina.
Conforme os tumores progridem, eles causam profunda incapacidade. Os pacientes podem perder a capacidade de andar, sorrir, engolir, ouvir e falar. Eles podem sentir dor neuropática17 resultante de danos na medula espinhal5, geralmente uma dor aguda ou em queimação, bem como paralisia9, perda de sensibilidade e incontinência18.
Antes do ensaio clínico, os pesquisadores não tinham certeza se a redução dos tumores poderia resolver os sintomas19 terríveis, disse Mackall. Mas depois, “pudemos ver evidências claras de reversibilidade”.
O tipo de terapia com células1 CAR-T usada no ensaio foi desenvolvida na Stanford Medicine. Em 2018, a equipe de Monje descobriu que o GPID e outras células1 tumorais difusas de glioma da linha média produzem uma grande quantidade de um marcador de superfície chamado GD2. A equipe de Mackall já havia projetado células1 CAR-T para atingir GD2, que é encontrado em alguns outros cânceres.
Os pesquisadores mostraram que as células1 CAR-T direcionadas a GD2 erradicaram tumores GPID em modelos animais.
O novo estudo relata os primeiros 13 pacientes inscritos no ensaio em andamento, que é aberto para aqueles que têm GPID ou glioma difuso da linha média da medula espinhal5.
A idade média dos participantes era de 15 anos, e seus tumores foram diagnosticados em uma média de cinco meses antes de eles entrarem no ensaio. Dez tinham GPID e três tinham glioma difuso da linha média da medula espinhal5.
(Os tumores de dois participantes progrediram tão rapidamente que eles se tornaram inelegíveis para o estudo antes de receberem células1 CAR-T.)
Como este foi o primeiro ensaio clínico humano de células1 CAR-T para GPID, os pesquisadores queriam principalmente estabelecer que poderiam fabricar células1 para cada pessoa, identificar uma dose segura das células1 e monitorar os efeitos colaterais20. Seu objetivo secundário era começar a avaliar os benefícios clínicos.
Antes de receber as células1 CAR-T, os participantes fizeram quimioterapia21 para evitar que seus sistemas imunológicos atacassem as células1 projetadas. Eles receberam a primeira dose de células1 CAR-T por via intravenosa, e os pesquisadores os monitoraram quanto aos efeitos colaterais20 imunológicos e neurológicos.
Após a dosagem intravenosa das células1, todos os participantes apresentaram algum grau de síndrome22 de liberação de citocina23, também conhecida como “tempestade de citocina”, com sintomas19 como febre24 e pressão arterial25 baixa, bem como efeitos colaterais20 neurológicos temporários devido à inflamação26 dentro do tumor4. A equipe testou duas doses de células1 CAR-T e determinou que a dose mais baixa era mais segura porque levava a efeitos colaterais20 menos graves da tempestade de citocina23.
Dos 11 participantes que receberam células1 CAR-T, nove apresentaram benefícios: uma redução no volume do tumor4, uma melhora na função em um exame neurológico ou ambos. Esses nove participantes receberam doses adicionais de células1 CAR-T infundidas no fluido cerebrospinal em seus cérebros.
Infundir as células1 diretamente no fluido cerebrospinal causou menos efeitos colaterais20. Os participantes continuaram recebendo infusões de células1 no cérebro10 a cada um a três meses, desde que isso os beneficiasse. Em geral, os participantes experimentaram menos inflamação26 com infusões de células1 posteriores. Os pesquisadores disseram que em braços subsequentes do ensaio, eles testarão a infusão de células1 no fluido cerebrospinal desde o início.
A maioria dos nove participantes que se beneficiaram das células1 CAR-T experimentaram melhora nos sintomas19 neurológicos e reduções no tamanho do tumor4. No entanto, dois tiveram sintomas19 reduzidos sem alteração no volume geral do tumor4. À medida que seus tumores diminuíram, vários participantes recuperaram habilidades que haviam perdido, como andar, ou experimentaram reversão de sintomas19 como incontinência18, paralisia9 ou dor neuropática17.
Nas quatro pessoas com as melhores respostas, os volumes do tumor4 diminuíram em 52%, 54%, 91% e 100%.
Os participantes do estudo viveram uma mediana de 20,6 meses após o diagnóstico6, com dois vivendo mais de 30 meses, e um, Drew, ainda vivo quatro anos após seu diagnóstico6 de GPID.
Os pesquisadores analisaram a redução máxima nos tamanhos dos tumores de todos os participantes e descobriram que as respostas se encaixam em uma distribuição normal ou curva de sino, sugerindo que a excelente resposta de Drew não é um acaso e que futuros pacientes podem experimentar benefícios semelhantes.
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A equipe de pesquisa agora está investigando como eles podem melhorar a terapia – por exemplo, suprimindo aspectos da resposta imune às células1 CAR-T que podem favorecer o tumor4. Os cientistas também estão estudando como tirar vantagem das peculiaridades biológicas dos tumores com terapias direcionadas.
“Às vezes, esse tumor4 cresce tão rápido que parece uma corrida entre as células1 CAR-T lutando e as células1 cancerosas se replicando”, disse Monje. “Uma terapia que retarda o crescimento do tumor4 vai ajudar as células1 CAR-T a funcionarem melhor.”
Drew continua a receber infusões de células1 CAR-T a cada poucos meses. Como ele é a primeira pessoa a experimentar uma resposta completa às células1, sua equipe médica não pode fazer promessas sobre o que vem a seguir. Mas todos estão esperançosos de que ele esteja curado.
A família inteira – que inclui as duas irmãs mais novas de Drew – é grata pela pesquisa que levou ao ensaio, especialmente por ter sido possibilitada por dezenas de famílias que doaram tecido27 tumoral após perderem seus filhos para a mesma doença.
“Há muitas perdas que levaram a essa pesquisa”, disse o pai de Drew. “Espero que essas famílias saibam que esse sucesso é por causa delas.”
Enquanto isso, a equipe de pesquisa continua analisando centenas de amostras biológicas coletadas no ensaio. Eles estão determinando o que distinguiu os participantes com as melhores respostas.
“Já reunimos algumas hipóteses sobre como melhorar os resultados, tanto para esta terapia quanto, de forma mais ampla, para imunoterapia para cânceres no sistema nervoso28 central”, disse Monje. “Há lições realmente importantes deste ensaio para a imunoterapia de tumores cerebrais em geral.”
As descobertas também foram usadas para refinar protocolos para o ensaio clínico de células1 CAR-T. Os pesquisadores continuam a inscrever participantes para o estudo. A designação de terapia avançada de medicina regenerativa da FDA, que visa acelerar a aprovação de tratamentos de medicina regenerativa que mostram potencial para tratar diagnósticos de risco de vida, dará aos cientistas acesso rápido a especialistas regulatórios para ajudar a refinar e melhorar a pesquisa, com a esperança de obter aprovação para a terapia celular.
“Embora este ensaio represente um progresso, ainda temos trabalho a fazer para diminuir a toxicidade29 do tratamento e aumentar o benefício para os pacientes”, acrescentou Mackall. “Mas agora temos um caminho a seguir.”
Drew também tem um caminho a seguir. Depois de se formar na faculdade, ele espera aplicar seu diploma em trabalhos de conservação e restauração de áreas naturais após a exploração madeireira ou outro uso humano, também conhecido como rewilding, ou renaturalização.
“Rewilding realmente me inspirou, e acho que é isso que quero fazer”, disse Drew.
Confira a seguir o resumo do artigo publicado.
Células1 GD2-CART intravenosas e intracranianas para gliomas difusos da linha média H3K27M+
Gliomas difusos da linha média (GDMs) com mutação30 H3K27M expressam altos níveis do disialogangliosídeo GD2. Células1 T modificadas com receptor de antígeno14 quimérico visando GD2 (GD2-CART) erradicaram GMDs em modelos pré-clínicos.
O braço A do ensaio de Fase I n.º NCT04196413 administrou uma dose intravenosa (IV) de GD2-CART autólogo a pacientes com GDM pontino com mutação30 H3K27M (GPID) ou espinhal (eGMD) em dois níveis de dose (ND1, 1 × 106 kg−1; ND2, 3 × 106 kg−1) após quimioterapia21 de depleção31 linfoide32. Pacientes com benefício clínico ou de imagem foram elegíveis para infusões intracranianas intracerebroventriculares (ICV) subsequentes (10–30 × 106 GD2-CART).
Os objetivos primários foram a viabilidade de fabricação, tolerabilidade e a identificação da dose IV máxima tolerada. Os objetivos secundários incluíram avaliações preliminares de benefício. Treze pacientes foram inscritos, com 11 recebendo GD2-CART IV no estudo (n = 3 ND1 [3 GPID]; n = 8 ND2 [6 GPID, 2 eGMD]).
A fabricação de GD2-CART foi bem-sucedida para todos os pacientes. Nenhuma toxicidade29 limitante da dose ocorreu no ND1, mas três pacientes apresentaram síndrome22 de liberação de citocina23 limitante da dose no ND2, estabelecendo o ND1 como a dose IV máxima tolerada. Nove pacientes receberam infusões ICV, sem toxicidades limitantes da dose.
Todos os pacientes apresentaram neurotoxicidade associada à inflamação26 do tumor4, tratada com segurança com monitoramento e cuidados intensivos. Quatro pacientes demonstraram grandes reduções volumétricas do tumor4 (52, 54, 91 e 100%), com mais três pacientes apresentando reduções menores.
Um paciente apresentou uma resposta completa contínua por mais de 30 meses desde a inscrição. Nove pacientes demonstraram benefício neurológico, conforme medido por uma pontuação de melhora clínica direcionada por protocolo.
O estudo concluiu que GD2-CART IV sequencial, seguido por ICV, induziu regressões tumorais e melhoras neurológicas em pacientes com GPID e aqueles com eGDM.
Veja também sobre "Câncer3 - informações importantes".
Fontes:
Nature, publicação em 13 de novembro de 2024.
Medical Xpress, notícia publicada em 13 de novembro de 2024.
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