Síndrome do ovário policístico pode ser tratada com medicamento contra malária
Um medicamento já usado para tratar a malária também pode funcionar como um tratamento para a síndrome1 dos ovários2 policísticos (SOP).
Em um pequeno estudo com 19 mulheres com SOP, publicado na revista Science, o medicamento amplamente usado artemisinina melhorou a regularidade dos ciclos menstruais e os níveis hormonais, reduzindo a testosterona, que geralmente é muito alta em pessoas com a doença.
Embora a causa raiz da SOP não seja clara, ela envolve desequilíbrios em vários hormônios, incluindo muita testosterona sendo produzida pelos ovários2. Isso pode levar a ciclos menstruais irregulares e infertilidade3, bem como acne4 e excesso de pelos no corpo, entre outros sintomas5.
As pessoas afetadas também tendem a ser menos sensíveis ao hormônio6 regulador do açúcar7 insulina8, o que leva ao ganho de peso, piorando os desequilíbrios hormonais.
No momento, as pessoas com SOP têm seus sintomas5 tratados individualmente. Por exemplo, elas podem fazer tratamentos a laser para remover pelos do corpo ou tomar a pílula anticoncepcional para regularizar a menstruação9.
Ao investigar os efeitos de diferentes medicamentos em células10 de gordura11 em camundongos, Qi12-Qun Tang, da Universidade Fudan em Xangai, China, notou que a artemisinina reduziu os sintomas5 em camundongos com uma condição semelhante à SOP.
Sua equipe posteriormente deu artemisinina a 19 mulheres com SOP por três meses. O medicamento reduziu os níveis de testosterona em todas elas, e a maioria também viu uma diminuição em outra substância chamada hormônio6 antimülleriano, que foi associada à SOP. Para 12 das participantes, o medicamento também levou a ciclos menstruais regulares.
Em outro trabalho em camundongos e em células10 humanas, a equipe descobriu que a artemisinina parece reduzir a produção de testosterona nos ovários2.
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Stephen Franks, do Imperial College London, diz que a artemisinina pode agir por meio de um mecanismo diferente, melhorando a sensibilidade à insulina8, já que perder peso tende a reduzir os sintomas5 da SOP, embora as 19 mulheres tivessem um índice de massa corporal13 saudável em média. “Se os resultados forem tão bons em um ensaio randomizado14 quanto neste estudo preliminar, é emocionante”, diz ele.
Elisabet Stener-Victorin, do Instituto Karolinska em Estocolmo, Suécia, diz que o fato de a artemisinina já ser geralmente segura quando usada para malária significa que ela pode ser rapidamente transformada em um novo tratamento para SOP.
No artigo publicado, os pesquisadores descrevem como as artemisininas melhoram a síndrome1 dos ovários2 policísticos mediando a interação LONP1-CYP11A1.
Eles relatam que a síndrome1 do ovário15 policístico (SOP), um distúrbio endócrino16 reprodutivo prevalente que afeta de 10 a 13% das mulheres em idade reprodutiva, é caracterizada por hiperandrogenemia, disfunção ovulatória, morfologia do ovário15 policístico e, frequentemente, por distúrbios metabólicos associados. O excesso de andrógeno17 é um fator-chave que impulsiona as características fenotípicas18 da SOP. Apesar da alta prevalência19 da SOP, as intervenções farmacológicas para uma síndrome1 tão complicada enfrentam desafios substanciais. As opções de tratamento atualmente disponíveis para a SOP são limitadas e adaptadas principalmente ao gerenciamento de sintomas5 específicos. Consequentemente, há uma necessidade urgente e convincente para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas inovadoras.
A artemisinina, derivada de plantas Artemisia, é amplamente reconhecida por sua eficácia contra a malária. Demonstrou-se anteriormente que a artemisinina e seus derivados possuem a capacidade de aumentar o gasto de energia e a sensibilidade à insulina8 por meio da ativação de adipócitos20 termogênicos, protegendo assim contra a obesidade21 induzida pela dieta e distúrbios metabólicos. Neste estudo, explorou-se o potencial terapêutico das artemisininas em modelos de roedores semelhantes à SOP e pacientes humanos com SOP avaliando o efeito dos derivados da artemisinina no nível de testosterona, ciclo estral e morfologia do ovário15 policístico. Usando abordagens in vitro e in vivo, investigou-se o impacto das artemisininas na síntese de testosterona ovariana. O alvo direto das artemisininas foi identificado para elucidar o mecanismo que governa a regulação da síntese de testosterona pelas artemisininas.
Descobriu-se que o análogo da artemisinina, artemeter, exibiu melhorias consideráveis na hiperandrogenemia, ciclos estrais irregulares, morfologia do ovário15 policístico e baixa fertilidade nos modelos de roedores semelhantes à SOP. As artemisininas inibiram a hiperandrogenemia ao reprimir a síntese de testosterona ovariana.
A análise proteômica22 quantitativa relativa revelou o membro 1 da família 11 do citocromo P450, subfamília A (CYP11A1), a enzima23 que catalisa a etapa inicial da síntese de andrógenos24, como a proteína mais notavelmente diminuída afetada pelas artemisininas. Investigações posteriores mostraram que as artemisininas induziram a degradação de CYP11A1, levando à inibição da síntese de andrógenos24 ovarianos. Esse efeito inibitório foi diminuído na ausência de CYP11A1.
Mecanicamente, as artemisininas visaram diretamente a lon peptidase 1 (LONP1), aumentando a interação entre LONP1 e CYP11A1 e promovendo a degradação catalisada por LONP1 de CYP11A1. Por outro lado, o indutor androgênico25 interrompeu a ligação entre LONP1 e CYP11A1; além disso, LONP1 foi regulada negativamente na SOP, resultando em níveis elevados de CYP11A1 e aumento da síntese de andrógenos24.
Simulações de encaixe de proteínas26 e experimentos funcionais subsequentes sugeriram que o efeito inibitório das artemisininas no nível de CYP11A1 dependia amplamente de sua ligação direta ao domínio proteolítico de LONP1. Consistente com a função das artemisininas, a superexpressão de LONP1 suprimiu fortemente a produção de andrógenos24 no ovário15.
Por fim, um ensaio clínico piloto foi conduzido para confirmar os efeitos terapêuticos das artemisininas em pacientes com SOP. Descobriu-se que o tratamento com diidroartemisinina melhorou efetivamente a hiperandrogenemia, reduziu os níveis de hormônio6 antimülleriano, melhorou a morfologia do ovário15 policístico e contribuiu para a normalização da menstruação9 em pacientes com SOP.
Esses dados demonstraram a eficácia das artemisininas no alívio dos sintomas5 associados à SOP em modelos de roedores e pacientes humanas. As artemisininas se ligam diretamente à LONP1, iniciando a interação entre LONP1 e CYP11A1, que por sua vez promove a degradação de CYP11A1, subsequentemente inibindo a síntese de andrógenos24 ovarianos e controlando a SOP. Ao contrário, o indutor androgênico25 interrompe a interação LONP1-CYP11A1 e agrava a SOP.
No geral, as descobertas destacam o potencial promissor das artemisininas como medicamentos eficazes para o tratamento abrangente da SOP. Esta descoberta esclarece uma interação até então desconhecida entre LONP1 e CYP11A1 que é potencializada pelas artemisininas para controlar a síntese de andrógenos24, abrindo caminhos para a intervenção da SOP ao direcionar a interação LONP1-CYP11A1.
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Fontes:
Science, Vol. 384, Nº 6701, em 14 de junho de 2024.
New Scientist, notícia publicada em 13 de junho de 2024.