A mielinização no cérebro pode ser a chave para “aprender” o vício em opioides

A mielina¹ é uma substância gordurosa que forma uma bainha isolante ao redor dos axônios² dos neurônios³. Em camundongos, drogas de abuso induzem mudanças reguladas pela atividade neuronal na mielinização de neurônios³ no circuito de recompensa do cérebro⁴ que libera o neurotransmissor químico dopamina⁵. Essa plasticidade da mielina¹ é necessária para o aprendizado de associações de recompensa com drogas de abuso, como a morfina. Os achados são de um estudo publicado na revista Nature.

É sabido que nossos cérebros, mesmo na idade adulta, se adaptam continuamente ao que fazemos, fortalecendo ou enfraquecendo as vias neurais conforme praticamos novas habilidades ou abandonamos velhos hábitos. Na nova pesquisa, cientistas da Stanford Medicine descobriram que um tipo particular de neuroplasticidade, conhecida como mielinização adaptativa, também pode contribuir para o vício em drogas.

Na mielinização adaptativa, circuitos cerebrais mais ativos ganham mais mielina¹ — o isolamento gorduroso que permite que os sinais⁶ elétricos viajem mais rápido e eficientemente pelas fibras nervosas. Aprender a fazer malabarismos ou praticar piano, por exemplo, aumenta gradualmente a mielinização nos circuitos cerebrais envolvidos, otimizando essas habilidades.

Mas a mesma mielinização adaptativa que é essencial para o aprendizado, atenção e memória tem um lado negro. No novo estudo em camundongos, os pesquisadores descobriram que uma única dose de morfina foi suficiente para desencadear as etapas que levam à mielinização dos neurônios³ produtores de dopamina⁵ — parte do circuito de recompensa do cérebro⁴ — estimulando os camundongos a buscar mais da droga. Quando a mielinização foi bloqueada, os camundongos não fizeram nenhum esforço para encontrar mais morfina.

As novas descobertas mostram como o uso de drogas viciantes pode levar à mielinização maladaptativa do circuito de recompensa do cérebro⁴, o que, por sua vez, reforça o comportamento de busca por drogas.

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“O desenvolvimento da mielina¹ não se completa até que estejamos no final dos 20 ou no início dos 30 anos, o que é fascinante”, disse Michelle Monje, MD, PhD, professora em neuro-oncologia pediátrica e autora sênior⁷ do estudo.

Mesmo após um período de desenvolvimento tão prolongado, células⁸ especiais no cérebro⁴, chamadas oligodendrócitos, continuam a gerar nova mielina¹ em algumas regiões do cérebro⁴.

“O que entendemos na última década é que a mielina¹, em algumas partes do sistema nervoso⁹, é realmente plástica e adaptável à experiência”, disse Monje. “A atividade de um neurônio pode regular a extensão em que seu axônio¹⁰ é mielinizado.”

A pesquisa em neuroplasticidade tem se concentrado principalmente em mudanças que ocorrem nas sinapses — onde os neurônios³ se encontram e se comunicam entre si. A mielinização adaptativa adiciona uma nova camada à forma como nossos cérebros aprendem com a experiência.

Muito do conhecimento fundamental sobre mielinização adaptativa veio do laboratório de Monje. Em 2014, sua equipe relatou que estimular o córtex pré-motor de camundongos aumentou a mielinização dos neurônios³ ali e melhorou o movimento dos membros. Estudos subsequentes de seu laboratório e colaboradores descobriram que camundongos precisam de mielinização adaptativa para aprendizado espacial — para navegar em um labirinto¹¹, por exemplo, ou para lembrar de uma situação ameaçadora.

No novo estudo, a equipe de Monje se perguntou se a mielinização adaptativa estava envolvida no aprendizado de recompensa. Os pesquisadores geraram uma experiência gratificante em camundongos dando-lhes cocaína ou morfina, ou estimulando diretamente seus neurônios³ produtores de dopamina⁵ usando técnicas optogenéticas.

Dentro de três horas de uma única injeção¹² de cocaína ou morfina ou 30 minutos de estimulação, os pesquisadores ficaram surpresos ao ver uma proliferação de células-tronco¹³ especializadas que estão destinadas a se tornar oligodendrócitos produtores de mielina¹. A proliferação foi isolada para uma região do cérebro⁴ conhecida como área tegmentar ventral, que está envolvida no aprendizado de recompensa e no vício.

“Não achamos que uma dose de morfina ou cocaína faria alguma coisa”, disse Belgin Yalcin, PhD, autor principal do novo estudo e instrutor em neurologia e ciências neurológicas. “Mas dentro de três horas houve uma mudança. Uma mudança muito leve, mas ainda assim uma mudança.”

Tanto a velocidade quanto a especificidade das mudanças foram inesperadas, disseram os pesquisadores.

Quando os pesquisadores repetiram as injeções de drogas ou a estimulação cerebral por vários dias, e examinaram os camundongos um mês depois, eles de fato encontraram mais oligodendrócitos e mais células⁸ produtoras de dopamina⁵ mielinizadas, com mielina¹ mais espessa ao redor de seus axônios², novamente apenas na área tegmentar ventral.

Mesmo um leve espessamento da mielina¹ — neste caso, por várias centenas de nanômetros — pode afetar a função cerebral e o comportamento.

“Os detalhes importam em termos de plasticidade da mielina”, disse Yalcin. “Tão pouco pode fazer uma diferença tão grande na velocidade de condução e na sincronicidade do circuito.”

Para ver como a mielinização se traduzia em comportamento, os pesquisadores colocaram cada camundongo em uma caixa onde ele podia se mover livremente entre duas câmaras. Em uma câmara, os camundongos receberam uma injeção¹² diária de morfina (os pesquisadores decidiram se concentrar na morfina devido à sua relevância para a epidemia de opioides). Após cinco dias, os camundongos preferiram fortemente a câmara onde receberam a droga e permaneceram lá, esperando por outra dose.

A morfina estimulou o circuito de recompensa dos camundongos (especificamente, os neurônios³ produtores de dopamina⁵ na área tegmentar ventral), aumentou a mielinização desses neurônios³ e ajustou seus cérebros para mais comportamento de busca de recompensa.

Curiosamente, quando os pesquisadores testaram uma recompensa alimentar em vez de morfina, os camundongos não desenvolveram mais comportamento de busca de comida, talvez porque a recompensa fosse menos potente, disseram os pesquisadores.

“Você pode não querer que seus circuitos de recompensa sejam modificados por tipos de recompensas cotidianas”, disse Monje.

“No sistema nervoso⁹ saudável, a mielinização adaptativa ajusta a dinâmica do circuito de uma forma que suporta funções cognitivas saudáveis, como aprendizado, memória e atenção”, disse Monje.

Mas, como o novo estudo demonstra, o processo pode dar errado, melhorando circuitos que conduzem a comportamentos prejudiciais ou falhando em melhorar circuitos necessários para a função cerebral saudável.

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Em 2022, o laboratório de Monje relatou que a mielinização adaptativa poderia explicar por que algumas crises epilépticas pioram com o tempo. A experiência de crises impulsiona mais mielinização dos circuitos envolvidos, permitindo uma sinalização mais rápida e sincronizada, que se torna crises mais frequentes e graves. Sua equipe também descobriu que a plasticidade reduzida da mielina¹ contribui para a “quimio-névoa”, os comprometimentos cognitivos¹⁴ que geralmente seguem o tratamento do câncer¹⁵.

No novo estudo, as etapas bioquímicas precisas pelas quais uma recompensa medicamentosa leva à mielinização não estão completamente claras. Os pesquisadores tentaram banhar células⁸ precursoras de oligodendrócitos em pratos de morfina ou dopamina⁵ e determinaram que nenhuma das substâncias químicas causa diretamente a proliferação dessas células⁸.

“Uma direção futura seria entender a que exatamente essas células⁸ formadoras de mielina¹ estão respondendo, que vem da atividade de neurônios³ dopaminérgicos”, disse Yalcin.

Eles descobriram que uma via conhecida como sinalização BDNF-TrkB faz parte da história. Quando bloquearam essa via, os camundongos não geraram novos oligodendrócitos e não adquiriram uma preferência pela câmara onde receberam a droga.

“Os camundongos simplesmente não conseguiam aprender onde recebiam sua recompensa de morfina”, disse Monje.

Por fim, uma melhor compreensão da mielinização adaptativa pode revelar novas estratégias para ajudar as pessoas a se recuperarem do vício em opioides. Talvez o processo possa ser revertido e um vício desaprendido.

“Não sabemos se essas mudanças são permanentes, mas há motivos para acreditar que não seriam”, disse Monje. “Acreditamos que a plasticidade da mielina¹ é bidirecional: você pode aumentar e diminuir a mielinização de um circuito.”

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

A plasticidade da mielina¹ na área tegmentar ventral é necessária para a recompensa opioide

Todas as drogas de abuso induzem mudanças duradouras na transmissão sináptica e na função do circuito neural que fundamentam os transtornos por uso de substâncias. Outro mecanismo recentemente apreciado da plasticidade do circuito neural é mediado por mudanças reguladas pela atividade na mielina¹ que podem ajustar a função do circuito e influenciar o comportamento cognitivo¹⁶.

Neste estudo, explorou-se o papel da plasticidade da mielina¹ no circuito dopaminérgico e no aprendizado de recompensa. Foi demonstrado que a plasticidade da mielina¹ regulada pela atividade neuronal dopaminérgica é um modulador essencial da função do circuito dopaminérgico e da recompensa opioide.

As células⁸ da linhagem oligodendroglial respondem à atividade neuronal dopaminérgica evocada pela estimulação optogenética de neurônios³ dopaminérgicos, inibição optogenética de neurônios³ GABAérgicos ou administração de morfina. Essas alterações oligodendrogliais são evidentes seletivamente dentro da área tegmentar ventral, mas não ao longo das projeções axonais no feixe do prosencéfalo medial nem dentro do núcleo accumbens alvo.

O bloqueio genético da oligodendrogênese amortece a dinâmica de liberação de dopamina⁵ no núcleo accumbens e prejudica o condicionamento comportamental à morfina.

Tomadas em conjunto, essas descobertas ressaltam um papel crítico para a oligodendrogênese no aprendizado de recompensa e identificam a plasticidade da mielina¹ regulada pela atividade neuronal dopaminérgica como uma modificação importante do circuito necessária para a recompensa de opioides.

Fontes:
Nature, publicação em 05 de junho de 2024.
Science Daily, notícia publicada em 05 de junho de 2024.