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Pesquisadores suspeitam que uma nova síndrome pode estar associada à exposição pré-natal ao fentanil

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Uma possível ligação entre um novo distúrbio do metabolismo1 do colesterol2 e a exposição pré-natal ao fentanil está sob investigação.

A hipótese é que a exposição pré-natal ao fentanil possivelmente interfira no metabolismo1 do colesterol2, levando a achados semelhantes à síndrome3 de Smith-Lemli-Opitz (SLOS) em 10 bebês4. No entanto, Erica Fernandes, geneticista clínica da Nemours Children's Health em Wilmington, Delaware, EUA, e os co-autores do estudo alertaram que a causalidade ainda não foi determinada no seu relatório, que foi publicado na revista Genetics in Medicine Open.

Os bebês4 incluídos no relatório nasceram após uma gravidez5 complicada por múltiplas exposições a medicamentos, incluindo fentanil sem receita médica, observaram Fernandes e colegas.

Todos os bebês4 compartilhavam características distintivas, como baixa estatura, microcefalia6, ponta nasal encurtada, micrognatia, fenda palatina, prega palmar7 única e polegar aduzido, sindactilia do dedo do pé, anomalias genitais, talipes equinovarus e disgenesia8 do corpo caloso9.

Devido à suspeita clínica de SLOS, foram realizados exames bioquímicos. Entre os bebês4, níveis elevados de 7-desidrocolesterol (7-DHC) ou 8-desidrocolesterol (8-DHC) estavam presentes logo após o parto. No entanto, o teste genético não foi diagnóstico10 e os níveis de 7-DHC e 8-DHC normalizaram posteriormente.

“Os níveis elevados de 7 e 8-DHC são consistentes com uma perturbação da via do metabolismo1 do colesterol2 no período pré-natal, causada por um fator extrínseco e não por um erro inato do metabolismo1, permitindo a normalização dos estudos metabólicos mais tarde na infância”, Fernandes e colegas escreveram. “A sobreposição dos resultados da nova síndrome3 com aqueles observados em pacientes com SLOS apoia as anormalidades do metabolismo1 do colesterol2 pré-natal como a causa potencial”.

Leia sobre "Malformações11 fetais" e "Quais medicamentos podem ou não ser tomados durante a gravidez5".

Já foi demonstrado que certos medicamentos psicotrópicos12 afetam o metabolismo1 do colesterol2 ao inibir a DHCR7, a enzima13 que catalisa a etapa final do processo, observaram os pesquisadores. Eles levantaram a hipótese de que a exposição pré-natal ao fentanil, como um ligante Sigma-1, semelhante ao colesterol2 e a muitos precursores do colesterol2, “pode afetar a síntese do colesterol2 pela inibição da DHCR7 no feto14 em desenvolvimento, dando origem a achados físicos semelhantes à SLOS”.

Uma hipótese alternativa é que o fentanil “substitui o colesterol2 na bolsa de ligação ao colesterol2 do receptor suavizada, prejudicando assim a ativação dos fatores de transcrição GLI”, acrescentaram.

“Temos bebês4 do nosso estudo que têm características faciais muito marcantes que se parecem muito com SLOS, e também temos pacientes, que não incluímos no artigo, que têm muitas características, mas não todas”, Fernandes disse. Isso é “algo que estamos analisando muito, muito mais de perto, esperançosamente sendo capazes de delinear mais”.

Fernandes e colegas reiteraram a fase inicial do seu pequeno relatório e a necessidade de estudos adicionais antes de tirar quaisquer conclusões definitivas. Eles observaram a falta de estudos laboratoriais sobre os efeitos do fentanil no metabolismo1 do colesterol2 e no desenvolvimento fetal, bem como a ausência de um modelo animal que recapitule o fenótipo15.

Além disso, devido às difíceis implicações sociais e legais, não foi possível quantificar com precisão o momento e a quantidade de exposição pré-natal ao fentanil neste relatório, acrescentaram.

“Embora o efeito do fentanil no metabolismo1 do colesterol2 não tenha sido testado diretamente, com base em evidências indiretas, é biologicamente plausível que ele afete o metabolismo1 do colesterol2 no feto14 em desenvolvimento”, sustentaram os autores. Os próximos passos deste grupo incluem trabalhar para determinar se o próprio fentanil ou os contaminantes do fentanil, entre outras possibilidades, podem estar perturbando a via do colesterol2, disse Fernandes.

No relatório publicado, os pesquisadores relatam a suspeita de uma nova síndrome3 em indivíduos que compartilhavam baixa estatura, microcefalia6, características faciais distintas e anomalias congênitas16.

Foram inscritos 6 pacientes em um estudo aprovado pelo conselho de revisão institucional e avaliou-se o histórico médico, achados, fotografias faciais e resultados de testes nesta coorte17 original. Quatro casos adicionais com resultados semelhantes foram contribuídos por médicos de instituições externas, elevando o número de casos notificados para 10 e apoiando a existência desta nova síndrome3.

Os 6 indivíduos inscritos no estudo aprovado pelo conselho de revisão institucional compartilhavam microcefalia6, baixa estatura e características faciais distintas. As malformações11 congênitas16 incluíam fenda palatina, talipes equinovarus ou pé torto congênito18 e pênis19 curvo congênito18 ou hipospádia20. Polegares curtos e largos, prega palmar7 única e leve sindactilia dos dedos 2,3 estavam presentes. Um corpo caloso9 hipoplásico foi observado em 3 de 5 com avaliação apropriada.

O crescimento e achados físicos dos indivíduos sugeriam síndrome3 de Smith-Lemli-Opitz. Estudos bioquímicos logo após o parto indicaram anormalidades na via do metabolismo1 do colesterol2 que foram posteriormente resolvidas. Nenhuma causa genômica ou genética compartilhada foi identificada. Todos os indivíduos nasceram após uma gravidez5 complicada pela exposição pré-natal a opioides de venda livre, particularmente fentanil, sugerindo que o fentanil é teratógeno21.

A exposição pré-natal ao fentanil possivelmente interferiu no metabolismo1 do colesterol2, dando origem a achados semelhantes à síndrome3 de Smith-Lemli-Opitz. Esta nova síndrome3 é clinicamente reconhecível. Quatro casos adicionais contribuíram clinicamente para resultados semelhantes, aumentando o número de casos para 10 e apoiando uma nova síndrome3 associada à exposição pré-natal ao fentanil. A avaliação dos critérios de Shepard e Bradford Hill pode ser consistente com o fentanil como teratógeno21, embora seja necessária cautela antes de atribuir causalidade e seja necessária a replicação dos dados.

Saiba mais sobre "Agentes teratogênicos22 e Teratologia", "Erros inatos do metabolismo1" e "Gravidez5 de risco: quando pode ocorrer".

 

Fontes:
Genetics in Medicine Open, Vol. 1, Nº 1, em 27 de setembro de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 29 de dezembro de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2024. Pesquisadores suspeitam que uma nova síndrome pode estar associada à exposição pré-natal ao fentanil. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1463707/pesquisadores-suspeitam-que-uma-nova-sindrome-pode-estar-associada-a-exposicao-pre-natal-ao-fentanil.htm>. Acesso em: 28 fev. 2024.

Complementos

1 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
2 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
3 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
4 Bebês: Lactentes. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
5 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
6 Microcefalia: Pequenez anormal da cabeça, geralmente associada à deficiência mental.
7 Palmar: Relacionado com a palma da mão
8 Disgenesia: 1. Distúrbio da capacidade reprodutiva. 2. Qualquer anomalia do desenvolvimento. 3. Esterilidade devido a um cruzamento entre espécimes estéreis entre si.
9 Corpo Caloso: Placa larga composta de fibras densamente mielinizadas que interconectam reciprocamente regiões do córtex de todos os lobos com as regiões correspondentes do hemisfério oposto. O corpo caloso está localizado profundamente na fissura longitudinal.
10 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
11 Malformações: 1. Defeito na forma ou na formação; anomalia, aberração, deformação. 2. Em patologia, é vício de conformação de uma parte do corpo, de origem congênita ou hereditária, geralmente curável por cirurgia. Ela é diferente da deformação (que é adquirida) e da monstruosidade (que é incurável).
12 Psicotrópicos: Que ou o que atua quimicamente sobre o psiquismo, a atividade mental, o comportamento, a percepção, etc. (diz-se de medicamento, droga, substância, etc.). Alguns psicotrópicos têm efeito sedativo, calmante ou antidepressivo; outros, especialmente se usados indevidamente, podem causar perturbações psíquicas.
13 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
14 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
15 Fenótipo: Características apresentadas por um indivíduo sejam elas morfológicas, fisiológicas ou comportamentais. Também fazem parte do fenótipo as características microscópicas e de natureza bioquímica, que necessitam de testes especiais para a sua identificação, como, por exemplo, o tipo sanguíneo do indivíduo.
16 Congênitas: 1. Em biologia, o que é característico do indivíduo desde o nascimento ou antes do nascimento; conato. 2. Que se manifesta espontaneamente; inato, natural, infuso. 3. Que combina bem com; apropriado, adequado. 4. Em termos jurídicos, é o que foi adquirido durante a vida fetal ou embrionária; nascido com o indivíduo. Por exemplo, um defeito congênito.
17 Coorte: Grupo de indivíduos que têm algo em comum ao serem reunidos e que são observados por um determinado período de tempo para que se possa avaliar o que ocorre com eles. É importante que todos os indivíduos sejam observados por todo o período de seguimento, já que informações de uma coorte incompleta podem distorcer o verdadeiro estado das coisas. Por outro lado, o período de tempo em que os indivíduos serão observados deve ser significativo na história natural da doença em questão, para que haja tempo suficiente do risco se manifestar.
18 Congênito: 1. Em biologia, o que é característico do indivíduo desde o nascimento ou antes do nascimento; conato. 2. Que se manifesta espontaneamente; inato, natural, infuso. 3. Que combina bem com; apropriado, adequado. 4. Em termos jurídicos, é o que foi adquirido durante a vida fetal ou embrionária; nascido com o indivíduo. Por exemplo, um defeito congênito.
19 Pênis: Órgão reprodutor externo masculino. É composto por uma massa de tecido erétil encerrada em três compartimentos cilíndricos fibrosos. Dois destes compartimentos, os corpos cavernosos, ficam lado a lado ao longo da parte superior do órgão. O terceiro compartimento (na parte inferior), o corpo esponjoso, abriga a uretra.
20 Hipospádia: Deformação congênita das vias urinárias, na qual a abertura da uretra se encontra na face inferior ou ventral do pênis ou, na mulher, dentro da vagina.
21 Teratógeno: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
22 Teratogênicos: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
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