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Novo anticoagulante não apresenta risco de hemorragia: sua ação pode ser rapidamente interrompida

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As terapias anticoagulantes1 são essenciais para o tratamento de muitas condições, como doenças cardíacas, acidente vascular cerebral2 e trombose3 venosa. No entanto, as opções de tratamento atuais, como a heparina e a varfarina, apresentam grandes inconvenientes, incluindo a necessidade de monitorização regular da coagulação4 sanguínea e o risco de hemorragia5 grave em caso de sobredosagem ou trauma.

Cerca de 15% das visitas de emergência6 a hospitais devido a efeitos adversos de medicamentos são atribuíveis a complicações com tratamentos anticoagulantes1 (uma estimativa de 235.000 casos/ano nos EUA), enfatizando a importância do desenvolvimento de opções terapêuticas novas, mais seguras e mais eficazes.

Um grupo de pesquisadores liderado por Nicolas Winssinger, professor do Departamento de Química Orgânica da Faculdade de Ciências da UNIGE, em colaboração com Richard Payne, professor da Universidade de Sydney, desenvolveu recentemente um novo princípio ativo anticoagulante7 com um “antídoto” para reverter seu efeito rápida e especificamente.

Este novo princípio ativo, apresentado na revista Nature Biotechnology, consiste em duas moléculas direcionadas a locais de ligação distintos da trombina8, proteína cuja ação é central para a coagulação4 sanguínea. Após a ligação à trombina8, estas duas moléculas combinam-se para inibir a sua atividade, reduzindo assim o seu efeito coagulante. O antídoto9 intervém dissociando estas duas moléculas, neutralizando assim a ação do princípio ativo.

Saiba mais sobre "Anticoagulantes1: prós e contras" e "Como se dá a coagulação4 sanguínea".

“Este avanço vai além do desenvolvimento de um novo anticoagulante7 e do antídoto9 associado. A abordagem supramolecular proposta é notavelmente flexível e pode ser facilmente adaptada a outros alvos terapêuticos. É particularmente promissora no campo da imunoterapia”, explica Nicolas Winssinger.

Este novo anticoagulante7 poderia oferecer uma opção mais confiável e fácil de usar para procedimentos cirúrgicos. A heparina, comumente utilizada nesta área, é uma mistura de polímeros de diferentes comprimentos extraídos do intestino de porco. O resultado é uma ação altamente variável, exigindo testes de coagulação4 durante a cirurgia. O novo anticoagulante7 sintético desenvolvido pela UNIGE poderá ajudar a resolver os problemas de pureza e disponibilidade associados à heparina.

Um dos avanços deste trabalho reside na utilização do ácido nucleico peptídico (PNA) para ligar as duas moléculas que se ligam à trombina8. Duas cadeias de PNA podem unir-se através de ligações relativamente fracas que são fáceis de quebrar. A equipe de pesquisa demonstrou que, ao introduzir cadeias corretamente designadas de PNA livre, é possível dissociar as duas moléculas de ligação à trombina8 associadas uma à outra. A cadeia de PNA livre desativa assim a ação do medicamento. Esta é uma grande inovação na área.

Para além do problema da anticoagulação, este conceito supramolecular de ativação/desativação do princípio ativo poderia ser de grande interesse no campo da imunoterapia, particularmente para terapias CAR-T. Embora as terapias CAR-T representem grandes avanços no tratamento de certos tipos de câncer10 nos últimos anos, a sua utilização está associada a um risco significativo de reação exagerada do sistema imunológico11 (tempestade de citocinas12), que pode ser fatal. A capacidade de desativar rapidamente um tratamento com um antídoto9 acessível poderia, portanto, representar um avanço crucial na melhoria da segurança e eficácia destas terapias.

No artigo publicado, os pesquisadores descrevem o desenvolvimento de anticoagulantes1 supramoleculares com reversibilidade sob demanda.

Eles relatam que os medicamentos são administrados de acordo com um esquema de dosagem definido pelo seu índice terapêutico, e o término da ação é obtido pela depuração e metabolismo13 do medicamento. Em alguns casos, como medicamentos anticoagulantes1 ou imunoterapêuticos, é importante conseguir reverter rapidamente a ação do medicamento.

Neste estudo, relatou-se uma estratégia geral para alcançar a reversibilidade sob demanda, projetando um medicamento supramolecular (uma montagem não covalente de dois fragmentos14 de medicamento que interagem cooperativamente, mantidos juntos por hibridização transitória de ácido nucleico peptídico [PNA]) que pode ser revertido com um antídoto9 de PNA que supera a hibridização entre os fragmentos14.

Demonstrou-se a abordagem com anticoagulantes1 inibidores da trombina8, criando inibidores diretos da trombina8 bivalentes muito potentes e reversíveis (Ki = 74 pM). O inibidor supramolecular inibiu eficazmente a formação de trombos15 em camundongos num modelo de trombose3 por lesão16 com agulha, e esta atividade pode ser revertida pela administração do antídoto9 de PNA.

Este design é aplicável a alvos terapêuticos onde dois locais de ligação podem ser identificados.

Leia sobre "Hemorragias17", "Coagulopatias" e "Heparina: o que é".

 

Fontes:
Nature Biotechnology, publicação em 30 de abril de 2024.
Science Daily, notícia publicada em 30 de abril de 2024.

 

NEWS.MED.BR, 2024. Novo anticoagulante não apresenta risco de hemorragia: sua ação pode ser rapidamente interrompida. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1469512/novo-anticoagulante-nao-apresenta-risco-de-hemorragia-sua-acao-pode-ser-rapidamente-interrompida.htm>. Acesso em: 28 mai. 2024.

Complementos

1 Anticoagulantes: Substâncias ou medicamentos que evitam a coagulação, especialmente do sangue.
2 Acidente vascular cerebral: Conhecido popularmente como derrame cerebral, o acidente vascular cerebral (AVC) ou encefálico é uma doença que consiste na interrupção súbita do suprimento de sangue com oxigênio e nutrientes para o cérebro, lesando células nervosas, o que pode resultar em graves conseqüências, como inabilidade para falar ou mover partes do corpo. Há dois tipos de derrame, o isquêmico e o hemorrágico.
3 Trombose: Formação de trombos no interior de um vaso sanguíneo. Pode ser venosa ou arterial e produz diferentes sintomas segundo os territórios afetados. A trombose de uma artéria coronariana pode produzir um infarto do miocárdio.
4 Coagulação: Ato ou efeito de coagular(-se), passando do estado líquido ao sólido.
5 Hemorragia: Saída de sangue dos vasos sanguíneos ou do coração para o exterior, para o interstício ou para cavidades pré-formadas do organismo.
6 Emergência: 1. Ato ou efeito de emergir. 2. Situação grave, perigosa, momento crítico ou fortuito. 3. Setor de uma instituição hospitalar onde são atendidos pacientes que requerem tratamento imediato; pronto-socorro. 4. Eclosão. 5. Qualquer excrescência especializada ou parcial em um ramo ou outro órgão, formada por tecido epidérmico (ou da camada cortical) e um ou mais estratos de tecido subepidérmico, e que pode originar nectários, acúleos, etc. ou não se desenvolver em um órgão definido.
7 Anticoagulante: Substância ou medicamento que evita a coagulação, especialmente do sangue.
8 Trombina: Enzima presente no plasma. Ela catalisa a conversão do fibrinogênio em fibrina, participando do processo de coagulação sanguínea.
9 Antídoto: Substância ou mistura que neutraliza os efeitos de um veneno. Esta ação pode reagir diretamente com o veneno ou amenizar/reverter a ação biológica causada por ele.
10 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
11 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
12 Citocinas: Citoquina ou citocina é a designação genérica de certas substâncias segregadas por células do sistema imunitário que controlam as reações imunes do organismo.
13 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
14 Fragmentos: 1. Pedaço de coisa que se quebrou, cortou, rasgou etc. É parte de um todo; fração. 2. No sentido figurado, é o resto de uma obra literária ou artística cuja maior parte se perdeu ou foi destruída. Ou um trecho extraído de uma obra.
15 Trombos: Coágulo aderido à parede interna de uma veia ou artéria. Pode ocasionar a diminuição parcial ou total da luz do mesmo com sintomas de isquemia.
16 Lesão: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
17 Hemorragias: Saída de sangue dos vasos sanguíneos ou do coração para o exterior, para o interstício ou para cavidades pré-formadas do organismo.
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