Medicamentos contra o câncer reaproveitados podem melhorar o tratamento da tuberculose

Pesquisadores identificaram uma combinação de medicamentos já existentes contra o câncer¹ que podem melhorar o tratamento da tuberculose².

Em um estudo realizado em coelhos e liderado por pesquisadores da Harvard Medical School no Massachusetts General Hospital, os medicamentos reaproveitados melhoraram a administração de medicamentos antibacterianos que têm como alvo as bactérias causadoras da tuberculose². Os resultados foram publicados na revista PNAS.

Embora seja frequentemente ignorada em países industrializados como os Estados Unidos, a tuberculose² continua a ser uma das doenças mais mortais a nível mundial, causando milhões de mortes todos os anos.

Às vezes, os pacientes morrem mesmo depois de serem tratados, seja porque as bactérias da tuberculose² desenvolvem resistência aos medicamentos antibacterianos ou porque a capacidade de administrar medicamentos ao tecido³ pulmonar infectado é fraca.

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Para enfrentar este último desafio, os pesquisadores adaptaram dois medicamentos contra o câncer¹ já aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA. Os medicamentos foram originalmente concebidos para melhorar a entrega de medicamentos às células⁴ cancerosas, melhorando a estrutura e a função dos vasos sanguíneos⁵ ao redor dos tumores, que podem ser comprometidos no câncer¹.

A integridade dos vasos sanguíneos⁵ também é um problema na tuberculose²: muitas vezes, a doença resulta em vasos com mau funcionamento e em uma matriz extracelular superabundante – a rede de proteínas⁶ e outras moléculas que envolvem e dão estrutura aos tecidos. Como resultado, o fluxo sanguíneo e a administração de medicamentos podem ser reduzidos nas massas pulmonares anormais (granulomas⁷) onde residem as bactérias da tuberculose², permitindo que as bactérias escapem do sistema imunológico⁸ do corpo.

“Nossa equipe está interessada em compreender e superar as barreiras fisiológicas⁹ à administração de medicamentos” em massas pulmonares de tuberculose², disse o autor sênior¹⁰ Rakesh Jain, professor de oncologia de radiação na HMS. “Mesmo o medicamento antibacteriano mais potente irá falhar se não conseguir atingir as bactérias que alimentam a doença.”

Uma equipe multidisciplinar de engenheiros, biólogos do câncer¹, imunologistas, microbiologistas e analistas de dados usou um modelo de tuberculose² em coelhos para testar dois medicamentos conhecidos como terapias dirigidas ao hospedeiro, ou HDTs (do inglês host-directed therapies). Um, o bevacizumabe, atua nos vasos sanguíneos⁵ e o outro, a losartana, tem como alvo a matriz extracelular.

Anteriormente, Jain e colegas demonstraram que o bevacizumabe poderia melhorar a administração de medicamentos antibacterianos às massas pulmonares da tuberculose². Agora, eles demonstraram que a combinação de bevacizumabe com losartana melhora a administração do medicamento, promove respostas antibacterianas e melhora os resultados de saúde¹¹. Surpreendentemente, as HTDs reduziram o número de bactérias nas massas pulmonares, mesmo sem agentes antibacterianos.

Para identificar os mecanismos envolvidos, os pesquisadores analisaram massas pulmonares de tuberculose² e outros tecidos pulmonares. Eles descobriram que as HDTs promoveram respostas inflamatórias às bactérias da tuberculose² em células⁴ imunes e não imunes.

Também importante é que o bevacizumabe e a losartana são aprovados, seguros e acessíveis, disse Jain, pelo que o estudo estabelece as bases para traduzir diretamente os resultados para a prática clínica.

Um próximo passo, acrescentou, seria “testar estas HDTs em pacientes com tuberculose² para verificar a capacidade dos medicamentos de melhorar os resultados da terapia antibacteriana”.

No artigo publicado, os pesquisadores descrevem como a normalização da vasculatura e da matriz do granuloma¹² melhora a administração do medicamento e reduz a carga bacteriana em coelhos infectados com tuberculose².

Eles relatam que as terapias dirigidas ao hospedeiro (HDTs) representam uma abordagem emergente para a eliminação bacteriana durante a infecção¹³ por tuberculose² (TB). Embora a maioria das HDTs sejam projetadas e implementadas para imunomodulação, outros alvos do hospedeiro – como componentes estromais não imunes encontrados em granulomas⁷ pulmonares – podem ser igualmente viáveis.

Com base em um trabalho anterior caracterizando e normalizando a vasculatura aberrante associada ao granuloma¹², demonstrou-se no presente estudo que as terapias aprovadas pela FDA (bevacizumabe e losartana, respectivamente) podem ser reaproveitadas como HDTs para normalizar os vasos sanguíneos⁵ e a matriz extracelular (MEC), melhorar a administração de medicamentos e reduzir as cargas bacterianas nos granulomas⁷ da TB.

Os granulomas⁷ apresentam uma superabundância de MEC e vasos sanguíneos⁵ comprimidos, ambos os quais são efetivamente reduzidos pelo tratamento com losartana no modelo de TB em coelhos. A combinação de ambas as HDTs promove a secreção de citocinas¹⁴ pró-inflamatórias e melhora a administração de medicamentos anti-TB.

Finalmente, isoladamente e em combinação com agentes antituberculosos de segunda linha (moxifloxacina ou bedaquilina), estas HDTs reduzem significativamente a carga bacteriana.

A análise de sequenciamento de RNA de tecidos pulmonares e granuloma¹² tratados com HDT implica peptídeos antimicrobianos regulados positivamente e expressão gênica pró-inflamatória por células⁴ epiteliais ciliadas das vias aéreas como um mecanismo putativo dos benefícios antituberculosos observados na ausência de quimioterapia¹⁵.

Esses achados demonstram que o bevacizumabe e a losartana são HDTs direcionadas ao estroma¹⁶ bem toleradas, que normalizam o microambiente do granuloma¹² e melhoram os resultados da TB, fornecendo a justificativa para testar clinicamente essa combinação em pacientes com TB.

Veja também sobre "BCG¹⁷: contra quais formas de tuberculose² a vacina¹⁸ protege" e "Tosse seca persistente".

Fontes:
PNAS, Vol. 121, Nº 14, em 02 de abril de 2024.
Harvard Medical School, notícia publicada em 02 de abril de 2024.