Pesquisa aponta gene específico que pode estar relacionado à alta incidência de cardiopatias congênitas na síndrome de Down

Uma busca pelos genes responsáveis pela alta incidência¹ de defeitos cardíacos em crianças com síndrome de Down² lançou luz sobre processos de desenvolvimento potencialmente afetados. A pesquisa foi publicada na revista Nature.

A síndrome de Down², também conhecida como trissomia do cromossomo³ 21, está associada a uma ampla gama de características, incluindo uma alta incidência¹ de cardiopatias congênitas⁴ (CCs) – quase metade dos bebês⁵ com a condição nasce com uma cardiopatia.

A síndrome⁶ é causada pela herança de uma cópia extra, total ou parcial, do cromossomo³ humano 21 (HSA21), resultando em três cópias dos genes HSA21, em vez das duas normais. Esse aumento modesto de 50% na dosagem gênica é suficiente para causar a síndrome de Down², mas identificar os genes específicos, ou combinações de genes, que estão na base das características individuais tem sido um desafio, limitando a capacidade dos cientistas de desenvolver terapias.

No novo artigo, os pesquisadores relatam um feito experimental notável que potencialmente relaciona o aumento da dosagem do gene da proteína 1 de ligação ao nucleossomo do grupo de alta mobilidade (HMGN1) com a alta incidência¹ de cardiopatia congênita⁷ na síndrome de Down².

Saiba mais sobre "Síndrome de Down²" e "Cardiopatias congênitas⁴".

Confira o resumo do artigo.

Reprogramação miocárdica por HMGN1 está na origem dos defeitos cardíacos na trissomia 21

As cardiopatias congênitas⁴ (CCs) são as anomalias de desenvolvimento mais comuns, afetando cerca de 1% dos nascidos vivos. A aneuploidia⁸ causa cerca de 15% das CCs, sendo a trissomia 21 (também conhecida como síndrome de Down²) a forma mais frequente.

As CCs ocorrem em cerca de 50% dos casos de síndrome de Down², com um enriquecimento de aproximadamente 1.000 vezes nos defeitos do septo atrioventricular (DSAV), que interrompem a junção entre os átrios e os ventrículos. O SAV contém células⁹ miocárdicas únicas que são essenciais para o desenvolvimento valvuloseptal; no entanto, a combinação específica de genes sensíveis à dosagem no cromossomo³ 21 responsáveis pelas CCs associados à síndrome de Down² permanece desconhecida.

Neste estudo, usando células-tronco¹⁰ pluripotentes humanas e modelos de camundongos com síndrome de Down², identificou-se o HMGN1, um regulador epigenético de ligação ao nucleossomo codificado no cromossomo³ 21, como um contribuinte chave para esses defeitos.

A transcriptômica de célula¹¹ única demonstrou que a trissomia do cromossomo³ 21 direciona os cardiomiócitos do SAV humano para um estado de cardiomiócito ventricular. Uma triagem de sequenciamento de gotículas de RNA de célula¹¹ única por ativação CRISPR (CROP-seq) de genes do cromossomo³ 21 expressos durante o desenvolvimento cardíaco revelou que a superexpressão do gene HMGN1 mimetiza essa mudança, enquanto a deleção de um alelo¹² do HMGN1 em células⁹ trissômicas restaurou a expressão gênica normal.

Em um modelo murino de trissomia do cromossomo³ 21, uma mudança transcricional semelhante nos cardiomiócitos do SAV foi restaurada por uma redução na dosagem de Hmgn1, levando à correção dos defeitos valvuloseptais.

Essas descobertas identificam o HMGN1 como um modulador sensível à dosagem do desenvolvimento do SAV e da septação cardíaca na síndrome de Down².

Este estudo oferece um paradigma para dissecar a patogênese¹³ associada à aneuploidia⁸ usando sistemas isogênicos para mapear genes causais em síndromes genéticas complexas.