Novo antibiótico oral, gepotidacina, se mostrou eficaz contra infecções do trato urinário não complicadas

A gepotidacina – um novo antibiótico oral, o primeiro de sua classe – pareceu eficaz e segura para o tratamento de infecções¹ do trato urinário² (ITUs) não complicadas em dois grandes estudos de não inferioridade de fase III.

Nos dois ensaios – EAGLE-2 e EAGLE-3 – a terapia mostrou-se não inferior à nitrofurantoína, um antibiótico comumente usado como terapia de primeira linha para pacientes³ com ITUs não complicadas, relataram Florian Wagenlehner, MD, da Justus Liebig University em Giessen, Alemanha, e colegas.

No EAGLE-2, 50,6% dos 320 pacientes designados para gepotidacina e 47,0% dos 287 pacientes designados para nitrofurantoína tiveram sucesso terapêutico (diferença ajustada de 4,3%).

No EAGLE-3, 58,5% dos 277 pacientes designados para gepotidacina e 43,6% dos 264 pacientes designados para nitrofurantoína tiveram sucesso terapêutico (diferença ajustada de 14,6%), atendendo assim aos critérios de superioridade e não inferioridade.

Ambos os estudos foram interrompidos precocemente devido à eficácia.

“A gepotidacina, portanto, representa uma potencial nova opção de tratamento para infecções¹ do trato urinário² não complicadas e atende a uma importante necessidade não atendida de agentes orais que sejam eficazes contra uropatógenos resistentes aos tratamentos atualmente disponíveis”, escreveram os pesquisadores no artigo publicado no The Lancet.

A desenvolvedora do medicamento, GlaxoSmithKline (GSK), planeja iniciar os registros regulatórios para a gepotidacina no segundo semestre deste ano, de acordo com um porta-voz da empresa, que acrescentou que a terapia “poderia ser a primeira de uma nova classe de antibióticos orais para ITU não complicada em mais de 20 anos,” se aprovada.

Em análises de subgrupos pré-especificados, a gepotidacina demonstrou eficácia contra Escherichia coli – a causa mais provável de ITUs não complicadas.

Nos dois ensaios, o sucesso terapêutico global para E. coli foi de 51,1% e 59,8% para a gepotidacina e 45,9% e 44,0% para a nitrofurantoína.

A gepotidacina também demonstrou eficácia contra fenótipos de E. coli resistentes a medicamentos, bem como contra uropatógenos menos comuns.

“Devido à crescente prevalência⁴ mundial de resistência antimicrobiana, estes resultados sugerem que a gepotidacina tem potencial como um novo tratamento oral para infecções¹ do trato urinário² não complicadas causadas por uropatógenos comuns resistentes às terapias atuais”, observaram os autores.

Saiba mais sobre "Infecção⁵ urinária", "Urocultura: o que é" e "Usos e abusos dos antibióticos".

Em um comentário que acompanha o artigo, Ased Ali, PhD, do Mid Yorkshire Teaching NHS Trust em Wakefield, Inglaterra, e Catriona Anderson, do NHS Primary Care Center in Stoke em Trent, Inglaterra, disse que a perspectiva da superioridade da gepotidacina em comparação com a nitrofurantoína “provavelmente criará muita expectativa entre os médicos que tratam regularmente pacientes com infecções¹ do trato urinário² não complicadas”.

“Além disso”, acrescentaram, “a eficácia demonstrada contra os uropatógenos menos comuns, mas graves, como Proteus mirabilis, que é intrinsecamente resistente à nitrofurantoína, e Enterococcus faecalis, que é suscetível a poucos antibióticos orais, aumentará ainda mais as perspectivas para a gepotidacina.”

No artigo os pesquisadores relatam que a gepotidacina é um novo antibiótico, triaza acenaftileno, bactericida, primeiro de sua classe, que inibe a replicação do DNA bacteriano através de um mecanismo de ação distinto e um local de ligação único, proporcionando inibição bem equilibrada de duas enzimas topoisomerase tipo II.

A gepotidacina oral está sob investigação para tratar infecções¹ do trato urinário² não complicadas. O objetivo deste estudo foi comparar a eficácia e segurança da gepotidacina oral com a da nitrofurantoína em mulheres adolescentes e adultas com infecções¹ do trato urinário² não complicadas.

EAGLE-2 e EAGLE-3 foram ensaios de fase 3, randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, de dupla-simulação, de não inferioridade (margem de 10%), nos quais as pacientes foram inscritas em 219 centros em todo o mundo. Pacientes do sexo feminino ao nascer, não grávidas, com 12 anos ou mais, pesando 40 kg ou mais, com dois ou mais sintomas⁶ de disúria⁷, frequência, urgência⁸ ou dor abdominal inferior e com evidência de nitrito urinário, piúria ou ambos eram elegíveis para inclusão.

As pacientes foram distribuídas aleatoriamente (1:1) centralmente por tecnologia de resposta interativa para receber gepotidacina oral (1.500 mg duas vezes ao dia durante 5 dias) ou nitrofurantoína oral (100 mg duas vezes ao dia durante 5 dias), com randomização estratificada por categoria de idade e história de infecções¹ do trato urinário² não complicadas recorrentes. Pacientes, pesquisadores e a equipe do patrocinador do estudo foram mascarados para a atribuição do tratamento.

O desfecho primário, resposta terapêutica⁹ (sucesso ou fracasso) no teste de cura (isto é, dias 10-13), foi avaliado em pacientes designadas aleatoriamente com uropatógenos qualificados suscetíveis à nitrofurantoína (≥105 unidades formadoras de colônias [UFC] por mL) e que receberam pelo menos uma dose do tratamento do estudo.

Em conformidade com as orientações regulamentares, o sucesso terapêutico foi definido como sucesso clínico combinado (ou seja, resolução completa dos sintomas⁶) e sucesso microbiológico¹⁰ (ou seja, redução de uropatógenos qualificados para <103 UFC/mL) sem outro uso de antimicrobiano sistêmico¹¹.

As análises de segurança incluíram pacientes que foram designadas aleatoriamente e que receberam pelo menos uma dose do tratamento do estudo.

Os estudos foram realizados de 17 de outubro de 2019 a 30 de novembro de 2022 (EAGLE-2) e de 23 de abril de 2020 a 1º de dezembro de 2022 (EAGLE-3). 1.680 pacientes no EAGLE-2 e 1.731 pacientes no EAGLE-3 foram selecionadas para elegibilidade, das quais 1.531 e 1.605 foram designadas aleatoriamente, respectivamente (767 no grupo da gepotidacina e 764 no grupo da nitrofurantoína no EAGLE-2, e 805 no grupo da gepotidacina e 800 no grupo da nitrofurantoína no EAGLE-3).

Após uma análise provisória, que foi acordada prospectivamente como uma alteração do protocolo, ambos os estudos foram interrompidos quanto à eficácia. Assim, a população de análise primária incluiu apenas pacientes que, no momento do corte provisório dos dados da análise, tiveram a oportunidade de alcançar a consulta de teste de cura ou eram sabidas não terem alcançado sucesso terapêutico antes da consulta de teste de cura.

No EAGLE-2, 162 (50,6%) das 320 pacientes que receberam gepotidacina e 135 (47,0%) das 287 pacientes que receberam nitrofurantoína tiveram sucesso terapêutico (diferença ajustada 4,3%, IC 95% -3,6 a 12,1).

No EAGLE-3, 162 (58,5%) das 277 pacientes que receberam gepotidacina e 115 (43,6%) das 264 pacientes que receberam nitrofurantoína tiveram sucesso terapêutico (diferença ajustada 14,6%, IC 95% 6,4 a 22,8).

A gepotidacina foi não inferior à nitrofurantoína em ambos os estudos e superior à nitrofurantoína no EAGLE-3.

O evento adverso mais comum com gepotidacina foi diarreia¹² (observado em 111 [14%] de 766 pacientes no EAGLE-2 e em 147 [18%] de 804 pacientes no EAGLE-3), enquanto o evento adverso mais comum com nitrofurantoína foi náusea¹³ (em 29 [4%] das 760 pacientes no EAGLE-2 e em 35 [4%] das 798 pacientes no EAGLE-3). Os casos foram em sua maioria leves ou moderados. Nenhum evento fatal ou com risco de vida ocorreu.

O estudo concluiu que a gepotidacina é um antibiótico oral eficaz com perfis de segurança e tolerabilidade aceitáveis. Como antibiótico oral experimental, primeiro de sua classe, com atividade contra uropatógenos comuns, incluindo fenótipos clinicamente importantes resistentes a medicamentos, a gepotidacina tem o potencial de oferecer benefícios substanciais aos pacientes.

Leia sobre "A resistência aos antibióticos e as superbactérias" e "Principais transtornos do volume e da frequência da micção¹⁴".

Fontes:
The Lancet, Vol. 403, Nº 10428, em fevereiro de 2024.
MedPage Today, notícia publicada em 12 de fevereiro de 2024.