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Biomarcadores de Alzheimer mostram alterações específicas 20 anos antes do diagnóstico

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Biomarcadores evoluíram numa sequência temporal ao longo de 20 anos em pessoas que desenvolveram a doença de Alzheimer1, mostrou um estudo de caso-controle aninhado na China, publicado no The New England Journal of Medicine.

Ao longo de um acompanhamento médio de 19,9 anos, os biomarcadores do líquido cefalorraquidiano2 (LCR) e de exames de imagem mudaram em uma ordem específica, com diferenças observadas em pessoas que posteriormente foram diagnosticadas com doença de Alzheimer1 esporádica e pessoas que permaneceram cognitivamente normais, relataram Jianping Jia, MD, PhD, da Capital Medical University em Pequim, e co-autores.

Entre quase 1.300 adultos com idades entre 45 e 65 anos, as trajetórias temporais mostraram:

  • Aos 18 anos antes do diagnóstico3 de Alzheimer4, os níveis de beta-amiloide 42 no LCR variaram entre os grupos
  • Aos 14 anos, a proporção de beta-amiloide 42 para beta-amiloide 40 no LCR divergiu
  • Aos 11 anos, as medidas de tau fosforilada 181 no LCR no grupo de Alzheimer4 aumentaram
  • Aos 10 anos, a tau total no LCR aumentou
  • Aos 9 anos, o neurofilamento de cadeia leve (NfL) no LCR, um marcador de lesão5 axonal, aumentou
  • Aos 8 anos, a atrofia6 do hipocampo7 na ressonância magnética8 diferiu entre os grupos
  • Aos 6 anos, o declínio cognitivo9 era aparente no grupo de Alzheimer4 com base nas avaliações da Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB)
Leia sobre "Doenças nervosas degenerativas10" e "Mal de Alzheimer4".

À medida que o comprometimento cognitivo9 progrediu no grupo da doença de Alzheimer1, as alterações nos biomarcadores do LCR aceleraram inicialmente e depois diminuíram.

As alterações dos biomarcadores na doença de Alzheimer1 esporádica foram “semelhantes em muitos aspectos à sequência temporal do aparecimento de diferenças de biomarcadores em estudos da doença de Alzheimer1 autossômica11 dominante, embora as alterações na concentração de beta-amiloide 42 tenham se tornado evidentes quase uma década depois em nosso estudo,” Jia e colegas observaram.

A importância deste estudo “não pode ser exagerada”, escreveu Richard Mayeux, MD, da Universidade de Columbia, na cidade de Nova York, em um editorial que acompanhou a publicação do estudo. “O conhecimento do momento em que ocorrem estes eventos fisiológicos é fundamental para fornecer aos médicos pontos de partida úteis para a prevenção e estratégias terapêuticas”, observou ele.

A precisão do diagnóstico3 clínico da doença de Alzheimer1 tem sido controversa, observou Mayeux.

“O Centro Nacional Coordenador de Alzheimer4 relatou dados dos Centros de Doença de Alzheimer1 do Instituto Nacional de Envelhecimento que indicaram que a sensibilidade do diagnóstico3 clínico variou de 70,9 a 87,3% e a especificidade variou de 44,3 a 70,8%, em comparação com o padrão de referência de diagnóstico3 patológico em autópsia”, ressaltou. Os biomarcadores podem fornecer “uma oportunidade para melhorar a precisão do diagnóstico3 na doença de Alzheimer1 e estabelecer critérios diagnósticos objetivos”.

No artigo publicado, os pesquisadores relatam que as alterações de biomarcadores que ocorrem no período entre a cognição12 normal e o diagnóstico3 da doença de Alzheimer1 esporádica não foram extensivamente investigadas em estudos longitudinais.

Eles então conduziram um estudo multicêntrico de caso-controle aninhado, de biomarcadores da doença de Alzheimer1 em participantes cognitivamente normais que foram inscritos no Estudo de Cognição12 e Envelhecimento da China de janeiro de 2000 a dezembro de 2020.

Um subgrupo desses participantes foi submetido a testes de líquido cefalorraquidiano2 (LCR), avaliações cognitivas e exames de imagem cerebrais em intervalos de 2 a 3 anos. Um total de 648 participantes nos quais a doença de Alzheimer1 se desenvolveu foram comparados com 648 participantes que tinham cognição12 normal, e as trajetórias temporais das concentrações de marcadores bioquímicos no LCR, dos testes cognitivos13 e dos exames de imagem foram analisadas nos dois grupos.

A mediana de acompanhamento foi de 19,9 anos (intervalo interquartil, 19,5 a 20,2). Os biomarcadores do LCR e de exames de imagem no grupo da doença de Alzheimer1 divergiram daqueles do grupo cognitivamente normal no seguinte número estimado de anos antes do diagnóstico3:

  • beta-amiloide (Aβ) 42, 18 anos;
  • a proporção de Aβ 42 para Aβ 40, 14 anos;
  • tau fosforilada 181, 11 anos;
  • tau total, 10 anos;
  • neurofilamento de cadeia leve, 9 anos;
  • volume do hipocampo7, 8 anos;
  • e declínio cognitivo9, 6 anos.

À medida que o comprometimento cognitivo9 progrediu, as alterações nos níveis de biomarcadores no LCR no grupo da doença de Alzheimer1 inicialmente aceleraram e depois diminuíram.

Neste estudo envolvendo participantes chineses durante os 20 anos anteriores ao diagnóstico3 clínico da doença de Alzheimer1 esporádica, observou-se a evolução temporal dos biomarcadores do LCR, os momentos antes do diagnóstico3 em que eles divergiram dos biomarcadores de um grupo correspondente de participantes que permaneceram cognitivamente normais, e a ordem temporal em que os biomarcadores se tornaram anormais.

Veja também sobre "Envelhecimento cerebral normal ou patológico" e "Líquor14 - o que pode revelar sua análise".

 

Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 22 de fevereiro de 2024.
MedPage Today, notícia publicada em 21 de fevereiro de 2024.

 

NEWS.MED.BR, 2024. Biomarcadores de Alzheimer mostram alterações específicas 20 anos antes do diagnóstico. Disponvel em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1467377/biomarcadores-de-alzheimer-mostram-alteracoes-especificas-20-anos-antes-do-diagnostico.htm>. Acesso em: 21 abr. 2024.

Complementos

1 Doença de Alzheimer: É uma doença progressiva, de causa e tratamentos ainda desconhecidos que acomete preferencialmente as pessoas idosas. É uma forma de demência. No início há pequenos esquecimentos, vistos pelos familiares como parte do processo normal de envelhecimento, que se vão agravando gradualmente. Os pacientes tornam-se confusos e por vezes agressivos, passando a apresentar alterações da personalidade, com distúrbios de conduta e acabam por não reconhecer os próprios familiares e até a si mesmos quando colocados frente a um espelho. Tornam-se cada vez mais dependentes de terceiros, iniciam-se as dificuldades de locomoção, a comunicação inviabiliza-se e passam a necessitar de cuidados e supervisão integral, até mesmo para as atividades elementares como alimentação, higiene, vestuário, etc..
2 Líquido cefalorraquidiano: Líquido cefalorraquidiano (LCR), também conhecido como líquor ou fluido cérebro espinhal, é definido como um fluido corporal estéril, incolor, encontrado no espaço subaracnoideo no cérebro e na medula espinhal (entre as meninges aracnoide e pia-máter). Caracteriza-se por ser uma solução salina pura, com baixo teor de proteínas e células, atuando como um amortecedor para o córtex cerebral e a medula espinhal. Possui também a função de fornecer nutrientes para o tecido nervoso e remover resíduos metabólicos do mesmo. É sintetizado pelos plexos coroidais, epitélio ventricular e espaço subaracnoideo em uma taxa de aproximadamente 20 mL/hora. Em recém-nascidos, este líquido é encontrado em um volume que varia entre 10 a 60 mL, enquanto que no adulto fica entre 100 a 150 mL.
3 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
4 Alzheimer: Doença degenerativa crônica que produz uma deterioração insidiosa e progressiva das funções intelectuais superiores. É uma das causas mais freqüentes de demência. Geralmente começa a partir dos 50 anos de idade e tem incidência similar entre homens e mulheres.
5 Lesão: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
6 Atrofia: 1. Em biologia, é a falta de desenvolvimento de corpo, órgão, tecido ou membro. 2. Em patologia, é a diminuição de peso e volume de órgão, tecido ou membro por nutrição insuficiente das células ou imobilização. 3. No sentido figurado, é uma debilitação ou perda de alguma faculdade mental ou de um dos sentidos, por exemplo, da memória em idosos.
7 Hipocampo: Elevação curva da substância cinzenta, que se estende ao longo de todo o assoalho no corno temporal do ventrículo lateral (Tradução livre de Córtex Entorrinal; Via Perfurante;
8 Ressonância magnética: Exame que fornece imagens em alta definição dos órgãos internos do corpo através da utilização de um campo magnético.
9 Cognitivo: 1. Relativo ao conhecimento, à cognição. 2. Relativo ao processo mental de percepção, memória, juízo e/ou raciocínio. 3. Diz-se de estados e processos relativos à identificação de um saber dedutível e à resolução de tarefas e problemas determinados. 4. Diz-se dos princípios classificatórios derivados de constatações, percepções e/ou ações que norteiam a passagem das representações simbólicas à experiência, e também da organização hierárquica e da utilização no pensamento e linguagem daqueles mesmos princípios.
10 Degenerativas: Relativas a ou que provocam degeneração.
11 Autossômica: 1. Referente a autossomo, ou seja, ao cromossomo que não participa da determinação do sexo; eucromossomo. 2. Cujo gene está localizado em um dos autossomos (diz-se da herança de características). As doenças gênicas podem ser classificadas segundo o seu padrão de herança genética em: autossômica dominante (só basta um alelo afetado para que se manifeste a afecção), autossômica recessiva (são necessários dois alelos com mutação para que se manifeste a afecção), ligada ao cromossomo sexual X e as de herança mitocondrial (necessariamente herdadas da mãe).
12 Cognição: É o conjunto dos processos mentais usados no pensamento, percepção, classificação, reconhecimento e compreensão para o julgamento através do raciocínio para o aprendizado de determinados sistemas e soluções de problemas.
13 Cognitivos: 1. Relativo ao conhecimento, à cognição. 2. Relativo ao processo mental de percepção, memória, juízo e/ou raciocínio. 3. Diz-se de estados e processos relativos à identificação de um saber dedutível e à resolução de tarefas e problemas determinados. 4. Diz-se dos princípios classificatórios derivados de constatações, percepções e/ou ações que norteiam a passagem das representações simbólicas à experiência, e também da organização hierárquica e da utilização no pensamento e linguagem daqueles mesmos princípios.
14 Líquor: Líquido cefalorraquidiano (LCR), também conhecido como líquor ou fluido cérebro espinhal, é definido como um fluido corporal estéril, incolor, encontrado no espaço subaracnoideo no cérebro e na medula espinhal (entre as meninges aracnoide e pia-máter). Caracteriza-se por ser uma solução salina pura, com baixo teor de proteínas e células, atuando como um amortecedor para o córtex cerebral e a medula espinhal. Possui também a função de fornecer nutrientes para o tecido nervoso e remover resíduos metabólicos do mesmo. É sintetizado pelos plexos coroidais, epitélio ventricular e espaço subaracnoideo em uma taxa de aproximadamente 20 mL/hora. Em recém-nascidos, este líquido é encontrado em um volume que varia entre 10 a 60 mL, enquanto que no adulto fica entre 100 a 150 mL.
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