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Outro medicamento inibidor da PCSK9 prova seu valor para crianças com colesterol alto hereditário

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Para crianças com hipercolesterolemia1 familiar heterozigótica (HFHe) não controlada por estatinas, a adição de alirocumabe (Praluent) ao tratamento reduziu o colesterol2 de lipoproteína de baixa densidade (LDL3-C), mostrou um ensaio clínico randomizado4 publicado no JAMA Pediatrics.

O inibidor da PCSK9 reduziu significativamente o LDL3-C em comparação com o placebo5 em ambas as coortes estudadas às 24 semanas, relataram Raul Santos, MD, PhD, do Hospital da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo no Brasil, e colegas.

A redução média dos mínimos quadrados (MQ) desde a linha de base em relação ao placebo5 foi de 43,3% na coorte6 que recebeu o medicamento a cada 2 semanas e de 33,8% na coorte6 que o recebeu a cada 4 semanas.

Leia sobre "Entendendo o colesterol2 do organismo", "O que é hipercolesterolemia1 familiar" e "Colesterol2 Alto".

Alguns pacientes pediátricos não conseguem atingir as metas de LDL3-C, apesar de altas doses de estatinas ou de terapias hipolipemiantes (THLs) multiagentes, observaram Santos e colegas. “São necessárias THLs adicionais para estes pacientes, para ajudar a controlar as concentrações de LDL3-C e reduzir o risco de doença aterosclerótica na idade adulta”, escreveram eles.

Foi demonstrado que anticorpos7 monoclonais direcionados à PCSK9 reduzem o LDL3-C e outras lipoproteínas aterogênicas em adultos com hiperlipidemia8, incluindo aqueles com HFHe. O evolocumabe (Repatha) também ganhou indicação para tratamento de HF pediátrica com base em um estudo de 24 semanas de HFHe mostrando 38,3 pontos percentuais a mais de redução de LDL3-C do que com placebo5 quando administrado mensalmente.

Um estudo anterior de fase II para determinação da dose em crianças e adolescentes sugeriu que o mesmo aconteceria com o alirocumabe, “consistente com as reduções relatadas em adultos, apoiando investigações adicionais na HFHe pediátrica”, acrescentaram Santos e colegas.

Os novos resultados da fase III preenchem três lacunas de conhecimento, disse Santos.

“Primeiro, podemos começar a tratar crianças a partir dos 8 anos de idade (havia evidências anteriores com evolocumabe para crianças de 10 anos de idade ou mais)”, escreveu ele. “Segundo, adicionamos a possibilidade de tratar com regimes diferentes (a cada 2 ou 4 semanas). E terceiro, demonstramos pela primeira vez que a inibição da PCSK9 em pacientes pediátricos reduz não apenas o LDL3-C, mas também a lipoproteína(a) pró-aterogênica.”

Entre as reduções significativas versus placebo5 através de testes hierárquicos dos primeiros 12 desfechos secundários estudados, houve diferenças significativas de -15,2% e -24,9% na variação percentual média ajustada da lipoproteína(a) com dosagem a cada 2 e 4 semanas, respectivamente.

No artigo publicado, os pesquisadores relatam que muitos pacientes pediátricos com hipercolesterolemia1 familiar heterozigótica (HFHe) não conseguem atingir as concentrações recomendadas de colesterol2 de lipoproteína de baixa densidade (LDL3-C) apenas com estatinas e necessitam de terapia hipolipemiante (THL) adjuvante; o uso de alirocumabe em pacientes pediátricos requer avaliação.

O objetivo deste estudo, portanto, foi avaliar a eficácia do alirocumabe em pacientes pediátricos com HFHe inadequadamente controlada.

Este foi um ensaio clínico randomizado4 de fase 3 realizado entre maio de 2018 e agosto de 2022 em 43 centros em 24 países. Foram incluídos pacientes pediátricos de 8 a 17 anos com HFHe, LDL3-C de 130 mg/dL9 ou mais e recebendo estatinas ou outras THLs.

Após inscrição consecutiva em coortes de dosagem, 25 dos 99 pacientes selecionados para dosagem a cada 2 semanas (Q2W) falharam na triagem; 25 dos 104 pacientes selecionados para dosagem a cada 4 semanas (Q4W) falharam na triagem. Um total de 70 dos 74 pacientes do Q2W (95%) e 75 dos 79 pacientes do Q4W (95%) completaram o período duplo-cego.

Os pacientes foram randomizados 2:1 para alirocumabe subcutâneo10 ou placebo5 e Q2W ou Q4W. A dosagem foi baseada no peso (40 mg para Q2W ou 150 mg para Q4W se <50 kg; 75 mg para Q2W ou 300 mg para Q4W se ≥50 kg) e ajustada na semana 12 se o LDL3-C fosse 110 mg/dL9 ou superior na semana 8. Após o período duplo-cego de 24 semanas, os pacientes poderiam receber alirocumabe em um período aberto de 80 semanas.

O desfecho primário foi a alteração percentual no LDL3-C desde o início até a semana 24 em cada coorte6.

Entre 153 pacientes randomizados para receber alirocumabe ou placebo5 (idade média [intervalo], 12,9 [8-17] anos; 87 [56,9%] mulheres), o alirocumabe mostrou reduções estatisticamente significativas no LDL3-C versus placebo5 em ambas as coortes na semana 24.

A diferença média dos mínimos quadrados na variação percentual em relação à linha de base foi de -43,3% (IC 97,5%, -56,0 a -30,7; P <0,001) para Q2W e -33,8% (IC 97,5%, -46,4 a -21,2; P <0,001) para Q4W.

A análise hierárquica dos parâmetros secundários de eficácia demonstrou melhorias significativas em outros parâmetros lipídicos nas semanas 12 e 24 com alirocumabe.

Dois pacientes que receberam alirocumabe com dosagem a cada 4 semanas apresentaram eventos adversos que levaram à descontinuação. Nenhuma diferença significativa na incidência11 de eventos adversos foi observada entre os grupos de tratamento. Os resultados do período aberto foram consistentes com o período duplo-cego.

Os resultados deste estudo indicam que o alirocumabe com dosagem a cada 2 ou 4 semanas pode ser significativamente útil para reduzir o colesterol2 LDL3 e outros parâmetros lipídicos e ser bem tolerado em pacientes pediátricos com HFHe inadequadamente controlados com estatinas.

Veja também sobre "Como reduzir os níveis de LDL colesterol12" e "Aterosclerose13".

 

Fontes:
JAMA Pediatrics, publicação em 05 de fevereiro de 2024.
MedPage Today, notícia publicada em 05 de fevereiro de 2024.

 

NEWS.MED.BR, 2024. Outro medicamento inibidor da PCSK9 prova seu valor para crianças com colesterol alto hereditário. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1466657/outro-medicamento-inibidor-da-pcsk9-prova-seu-valor-para-criancas-com-colesterol-alto-hereditario.htm>. Acesso em: 21 abr. 2024.

Complementos

1 Hipercolesterolemia: Aumento dos níveis de colesterol do sangue. Está associada a uma maior predisposição ao desenvolvimento de aterosclerose.
2 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
3 LDL: Lipoproteína de baixa densidade, encarregada de transportar colesterol através do sangue. Devido à sua tendência em depositar o colesterol nas paredes arteriais e a produzir aterosclerose, tem sido denominada “mau colesterol“.
4 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
5 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
6 Coorte: Grupo de indivíduos que têm algo em comum ao serem reunidos e que são observados por um determinado período de tempo para que se possa avaliar o que ocorre com eles. É importante que todos os indivíduos sejam observados por todo o período de seguimento, já que informações de uma coorte incompleta podem distorcer o verdadeiro estado das coisas. Por outro lado, o período de tempo em que os indivíduos serão observados deve ser significativo na história natural da doença em questão, para que haja tempo suficiente do risco se manifestar.
7 Anticorpos: Proteínas produzidas pelo organismo para se proteger de substâncias estranhas como bactérias ou vírus. As pessoas que têm diabetes tipo 1 produzem anticorpos que destroem as células beta produtoras de insulina do próprio organismo.
8 Hiperlipidemia: Condição em que os níveis de gorduras e colesterol estão mais altos que o normal.
9 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
10 Subcutâneo: Feito ou situado sob a pele. Hipodérmico.
11 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
12 LDL colesterol: Do inglês low-density lipoprotein cholesterol, colesterol de baixa densidade ou colesterol ruim.
13 Aterosclerose: Tipo de arteriosclerose caracterizado pela formação de placas de ateroma sobre a parede das artérias.

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