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Pesquisadores encontram um inibidor natural para morte celular por ferroptose

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A biologia continua a ser simplesmente surpreendente, à medida que pesquisadores desvendam os fundamentos da sua miríade de sistemas, especialmente aqueles que estão envolvidos na proteção contra a morte celular.

A descoberta de que uma molécula evolutivamente conservada usada para produzir colesterol1 também atua como uma defesa contra um mecanismo de morte celular chamado ferroptose pode levar a novas formas de tratar o câncer2 e outras condições clínicas.

Em dois estudos publicados na revista Nature, os pesquisadores lançaram luz sobre essa forma regulada de morte celular chamada ferroptose, que é impulsionada por uma modificação de lipídios nas membranas celulares dependente de ferro. Os resultados destacam um herói inesperado, a molécula 7-dehidrocolesterol (7-DHC).

No primeiro estudo, os pesquisadores descrevem como a 7-dehidrocolesterol é uma supressora endógena da ferroptose.

Eles relatam que a ferroptose é uma forma de morte celular que tem recebido atenção considerável não apenas como meio de erradicar entidades tumorais definidas, mas também porque fornece informações imprevistas sobre a adaptação metabólica que os tumores exploram para neutralizar a oxidação de fosfolipídios.

Neste estudo, identificou-se a atividade pró ferroptótica da 7-dehidrocolesterol redutase (DHCR7) e uma inesperada função de pró sobrevivência3 de seu substrato, a 7-dehidrocolesterol (7-DHC).

Embora estudos anteriores sugerissem que altas concentrações de 7-DHC são citotóxicas para os neurônios4 em desenvolvimento, favorecendo a peroxidação lipídica, mostrou-se agora que o acúmulo de 7-DHC confere uma função robusta de pró sobrevivência3 nas células5 cancerígenas.

Devido à sua reatividade muito superior aos radicais peroxil, a 7-DHC protege eficazmente os (fosfo)lipídios da auto-oxidação e subsequente fragmentação.

Os pesquisadores forneceram validação em xenoenxertos de neuroblastoma e linfoma6 de Burkitt, onde demonstraram que o acúmulo de 7-DHC é capaz de induzir uma mudança para um estado resistente à ferroptose nesses tumores, resultando em um fenótipo7 mais agressivo.

Conclusivamente, essas descobertas fornecem evidências convincentes de uma atividade antiferroptótica ainda não reconhecida da 7-DHC como um mecanismo intrínseco às células5 que poderia ser explorado pelas células5 cancerígenas para escapar da ferroptose.

Leia sobre "Apoptose8: o que é" e "Entendendo o colesterol1 do organismo".

No segundo estudo, pesquisadores detalham como a 7-dehidrocolesterol determina sensibilidade à ferroptose.

Eles relatam que a ferroptose, uma forma de morte celular regulada que é impulsionada pela peroxidação de fosfolipídios dependente de ferro, tem sido implicada em múltiplas doenças, incluindo câncer2, distúrbios degenerativos9 e lesão10 de isquemia11 e reperfusão (LIR) de órgãos.

Neste estudo, usando o rastreio por CRISPR-Cas9 em todo o genoma, identificou-se que as enzimas envolvidas na biossíntese do colesterol1 distal12 têm papéis fundamentais, porém opostos, na regulação da ferroptose através da determinação do nível de 7-dehidrocolesterol (7-DHC) - um metabólito13 intermediário da biossíntese do colesterol1 distal12 que é sintetizado pela esterol C5-desaturase (SC5D) e metabolizado pela 7-DHC redutase (DHCR7) para síntese de colesterol1.

Descobriu-se que os componentes da via, incluindo MSMO1, CYP51A1, EBP e SC5D, funcionam como potenciais supressores de ferroptose, enquanto DHCR7 funciona como um gene pró ferroptótico.

Mecanisticamente, a 7-DHC determina a vigilância da ferroptose usando o dieno conjugado para exercer sua função de auto-oxidação antifosfolipídica e protege as membranas plasmáticas e mitocondriais da auto-oxidação de fosfolipídios.

É importante ressaltar que o bloqueio da biossíntese de 7-DHC endógena pelo direcionamento farmacológico da EBP induz a ferroptose e inibe o crescimento do tumor14, enquanto o aumento do nível de 7-DHC pela inibição da DHCR7 promove efetivamente a metástase15 do câncer2 e atenua a progressão da LIR renal16, apoiando uma função crítica deste eixo in vivo.

Em conclusão, esses dados revelam um papel da 7-DHC como um metabólito13 antiferroptótico natural e sugerem que a manipulação farmacológica dos níveis de 7-DHC é uma estratégia terapêutica17 promissora para o câncer2 e a LIR.

 

Fontes:
Estudo 1 – Nature, publicação em 31 de janeiro de 2024.
Estudo 2 – Nature, publicação em 31 de janeiro de 2024.

 

NEWS.MED.BR, 2024. Pesquisadores encontram um inibidor natural para morte celular por ferroptose. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1466427/pesquisadores-encontram-um-inibidor-natural-para-morte-celular-por-ferroptose.htm>. Acesso em: 21 abr. 2024.

Complementos

1 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
2 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
3 Sobrevivência: 1. Ato ou efeito de sobreviver, de continuar a viver ou a existir. 2. Característica, condição ou virtude daquele ou daquilo que subsiste a um outro. Condição ou qualidade de quem ainda vive após a morte de outra pessoa. 3. Sequência ininterrupta de algo; o que subsiste de (alguma coisa remota no tempo); continuidade, persistência, duração.
4 Neurônios: Unidades celulares básicas do tecido nervoso. Cada neurônio é formado por corpo, axônio e dendritos. Sua função é receber, conduzir e transmitir impulsos no SISTEMA NERVOSO. Sinônimos: Células Nervosas
5 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
6 Linfoma: Doença maligna que se caracteriza pela proliferação descontrolada de linfócitos ou seus precursores. A pessoa com linfoma pode apresentar um aumento de tamanho dos gânglios linfáticos, do baço, do fígado e desenvolver febre, perda de peso e debilidade geral.
7 Fenótipo: Características apresentadas por um indivíduo sejam elas morfológicas, fisiológicas ou comportamentais. Também fazem parte do fenótipo as características microscópicas e de natureza bioquímica, que necessitam de testes especiais para a sua identificação, como, por exemplo, o tipo sanguíneo do indivíduo.
8 Apoptose: Morte celular não seguida de autólise, também conhecida como “morte celular programada“.
9 Degenerativos: Relativos a ou que provocam degeneração.
10 Lesão: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
11 Isquemia: Insuficiência absoluta ou relativa de aporte sanguíneo a um ou vários tecidos. Suas manifestações dependem do tecido comprometido, sendo a mais frequente a isquemia cardíaca, capaz de produzir infartos, isquemia cerebral, produtora de acidentes vasculares cerebrais, etc.
12 Distal: 1. Que se localiza longe do centro, do ponto de origem ou do ponto de união. 2. Espacialmente distante; remoto. 3. Em anatomia geral, é o mais afastado do tronco (diz-se de membro) ou do ponto de origem (diz-se de vasos ou nervos). Ou também o que é voltado para a direção oposta à cabeça. 4. Em odontologia, é o mais distante do ponto médio do arco dental.
13 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
14 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
15 Metástase: Formação de tecido tumoral, localizada em um lugar distante do sítio de origem. Por exemplo, pode se formar uma metástase no cérebro originário de um câncer no pulmão. Sua gravidade depende da localização e da resposta ao tratamento instaurado.
16 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
17 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
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