Pesquisadores encontram um inibidor natural para morte celular por ferroptose

A biologia continua a ser simplesmente surpreendente, à medida que pesquisadores desvendam os fundamentos da sua miríade de sistemas, especialmente aqueles que estão envolvidos na proteção contra a morte celular.

A descoberta de que uma molécula evolutivamente conservada usada para produzir colesterol¹ também atua como uma defesa contra um mecanismo de morte celular chamado ferroptose pode levar a novas formas de tratar o câncer² e outras condições clínicas.

Em dois estudos publicados na revista Nature, os pesquisadores lançaram luz sobre essa forma regulada de morte celular chamada ferroptose, que é impulsionada por uma modificação de lipídios nas membranas celulares dependente de ferro. Os resultados destacam um herói inesperado, a molécula 7-dehidrocolesterol (7-DHC).

No primeiro estudo, os pesquisadores descrevem como a 7-dehidrocolesterol é uma supressora endógena da ferroptose.

Eles relatam que a ferroptose é uma forma de morte celular que tem recebido atenção considerável não apenas como meio de erradicar entidades tumorais definidas, mas também porque fornece informações imprevistas sobre a adaptação metabólica que os tumores exploram para neutralizar a oxidação de fosfolipídios.

Neste estudo, identificou-se a atividade pró ferroptótica da 7-dehidrocolesterol redutase (DHCR7) e uma inesperada função de pró sobrevivência³ de seu substrato, a 7-dehidrocolesterol (7-DHC).

Embora estudos anteriores sugerissem que altas concentrações de 7-DHC são citotóxicas para os neurônios⁴ em desenvolvimento, favorecendo a peroxidação lipídica, mostrou-se agora que o acúmulo de 7-DHC confere uma função robusta de pró sobrevivência³ nas células⁵ cancerígenas.

Devido à sua reatividade muito superior aos radicais peroxil, a 7-DHC protege eficazmente os (fosfo)lipídios da auto-oxidação e subsequente fragmentação.

Os pesquisadores forneceram validação em xenoenxertos de neuroblastoma e linfoma⁶ de Burkitt, onde demonstraram que o acúmulo de 7-DHC é capaz de induzir uma mudança para um estado resistente à ferroptose nesses tumores, resultando em um fenótipo⁷ mais agressivo.

Conclusivamente, essas descobertas fornecem evidências convincentes de uma atividade antiferroptótica ainda não reconhecida da 7-DHC como um mecanismo intrínseco às células⁵ que poderia ser explorado pelas células⁵ cancerígenas para escapar da ferroptose.

Leia sobre "Apoptose⁸: o que é" e "Entendendo o colesterol¹ do organismo".

No segundo estudo, pesquisadores detalham como a 7-dehidrocolesterol determina sensibilidade à ferroptose.

Eles relatam que a ferroptose, uma forma de morte celular regulada que é impulsionada pela peroxidação de fosfolipídios dependente de ferro, tem sido implicada em múltiplas doenças, incluindo câncer², distúrbios degenerativos⁹ e lesão¹⁰ de isquemia¹¹ e reperfusão (LIR) de órgãos.

Neste estudo, usando o rastreio por CRISPR-Cas9 em todo o genoma, identificou-se que as enzimas envolvidas na biossíntese do colesterol¹ distal¹² têm papéis fundamentais, porém opostos, na regulação da ferroptose através da determinação do nível de 7-dehidrocolesterol (7-DHC) - um metabólito¹³ intermediário da biossíntese do colesterol¹ distal¹² que é sintetizado pela esterol C5-desaturase (SC5D) e metabolizado pela 7-DHC redutase (DHCR7) para síntese de colesterol¹.

Descobriu-se que os componentes da via, incluindo MSMO1, CYP51A1, EBP e SC5D, funcionam como potenciais supressores de ferroptose, enquanto DHCR7 funciona como um gene pró ferroptótico.

Mecanisticamente, a 7-DHC determina a vigilância da ferroptose usando o dieno conjugado para exercer sua função de auto-oxidação antifosfolipídica e protege as membranas plasmáticas e mitocondriais da auto-oxidação de fosfolipídios.

É importante ressaltar que o bloqueio da biossíntese de 7-DHC endógena pelo direcionamento farmacológico da EBP induz a ferroptose e inibe o crescimento do tumor¹⁴, enquanto o aumento do nível de 7-DHC pela inibição da DHCR7 promove efetivamente a metástase¹⁵ do câncer² e atenua a progressão da LIR renal¹⁶, apoiando uma função crítica deste eixo in vivo.

Em conclusão, esses dados revelam um papel da 7-DHC como um metabólito¹³ antiferroptótico natural e sugerem que a manipulação farmacológica dos níveis de 7-DHC é uma estratégia terapêutica¹⁷ promissora para o câncer² e a LIR.

Fontes:
Estudo 1 – Nature, publicação em 31 de janeiro de 2024.
Estudo 2 – Nature, publicação em 31 de janeiro de 2024.