Gostou do artigo? Compartilhe!

Pesquisadores descobrem "botão liga/desliga" para a metástase do câncer de mama

A+ A- Alterar tamanho da letra
Avalie esta notícia

Uma nova pesquisa da Universidade de Stanford e do Arc Institute, nos EUA, poderá levar a uma imunoterapia nova e mais eficaz e ajudar os médicos a prever melhor a resposta dos pacientes aos medicamentos existentes.

Apesar da sua promessa, as imunoterapias não conseguem tratar muitos cânceres, incluindo mais de 80% de alguns dos cânceres da mama1 mais avançados. E muitos dos pacientes que respondem ainda apresentam metástases2.

Na nova pesquisa, uma equipe liderada por Lingyin Li, professora associada de bioquímica em Stanford e pesquisadora do Arc Institute, descobriu que uma proteína chamada ENPP1 atua como um botão liga/desliga que controla a capacidade do câncer3 de mama1 de resistir à imunoterapia e de metastizar.

O estudo, publicado na revista Proceedings of the National Academy of Sciences, mostrou que a ENPP1 é produzida por células4 cancerosas e por células4 saudáveis dentro e ao redor do tumor5, e que níveis elevados de ENPP1 nos pacientes estão ligados à resistência à imunoterapia e subsequentes metástases2.

“Nosso estudo deve oferecer esperança a todos”, disse Li.

As imunoterapias, como o pembrolizumabe (Keytruda), funcionam bloqueando uma interação de amortecimento imunológico entre uma célula6 cancerosa e uma célula6 T, um tipo de célula6 imunológica.

Para que isto seja eficaz, porém, as células4 T precisam permear o tumor5. Os chamados tumores “quentes”, como os do melanoma7 e de um subconjunto do câncer3 de pulmão8, são tratáveis através de imunoterapias, mas muitos outros, como os cânceres da mama1 e do pâncreas9, são “frios”, desprovidos de infiltração de células4 T.

Em sua busca para transformar tumores frios em quentes, Li começou com cGAMP, uma molécula que as células4 produzem quando seu DNA é danificado, o que acontece quando uma célula6 se torna cancerosa.

Se deixada intacta, a cGAMP ativa uma resposta imunológica através do que é conhecido como via STING, que pode ajudar a aquecer um tumor5. Li descobriu anteriormente que a cGAMP é exportada para fora das células4, mas muitas vezes, antes de poder desencadear uma resposta, uma proteína chamada ENPP1 mastiga estes sinais10 moleculares de “perigo”. A ENPP1, ela propôs, ajudava a manter frios os tumores frios.

Altos níveis de ENPP1 se correlacionam com mau prognóstico11 em muitos tipos de câncer3, mas a proteína pode realizar muitas ações no corpo, então Li decidiu determinar se sua capacidade de mastigar cGAMP está por trás de sua importância clínica.

Leia sobre "O que é o câncer3", "O que são metástases2" e "Imunoterapia".

Li começou a colaborar com dois professores da Universidade da Califórnia, em São Francisco: Hani Goodarzi, também pesquisador do Arc Institute, e Laura Van’t Veer, médica que lidera o ensaio I-SPY 2, um ensaio inovador sobre câncer3 da mama1.

Os níveis de ENPP1 variam naturalmente entre os indivíduos, por isso a equipe analisou os dados dos pacientes no ensaio I-SPY 2 para ver como as respostas ao pembrolizumabe variavam com os níveis de ENPP1 no momento do diagnóstico12.

Os resultados foram surpreendentes. Pacientes com níveis elevados de ENPP1 apresentaram baixa resposta ao pembrolizumabe e alta chance de metástases2. Aqueles com níveis baixos de ENPP1 tiveram uma resposta elevada ao pembrolizumabe e não apresentaram metástases2. A ENPP1 previu tanto a resposta à imunoterapia quanto a probabilidade de recaída.

Duas coisas ficaram repentinamente claras: que a ENPP1 era crítica nas metástases2, não apenas nos tumores primários; e que deveriam observar a ENPP1 em células4 saudáveis, não apenas em células4 cancerígenas.

“Usando os melhores bisturis moleculares desenvolvidos em nosso laboratório, fiquei animada para cavar mais fundo e descobrir exatamente como a ENPP1 tem uma influência tão dramática nos resultados clínicos”, disse Songnan Wang, estudante de MD-PhD em bioquímica, pesquisadora do Arc Institute e primeira autora do artigo.

Numa série de estudos com ratos, Wang provou que a remoção total da ENPP1 ou a eliminação apenas da sua capacidade de mastigação de cGAMP em células4 normais e cancerígenas produziu exatamente o mesmo resultado: diminuição do crescimento do tumor5 e diminuição das metástases2. E a equipe provou que isso resultou diretamente da supressão da via STING. Eles encontraram um botão liga/desliga.

As vias imunológicas são frequentemente descritas como “cascatas”, com uma série de sinais10 que desencadeiam ações posteriores, que eventualmente levam a uma resposta.

“Para que os cânceres impeçam o sistema imunológico13 de detectá-los, eles precisam construir barragens que bloqueiem o fluxo do sinal”, disse Li. “Mostramos que a ENPP1 atua como uma grande barragem no topo da cachoeira.”

Isto significa que os médicos podem usar os níveis de ENPP1 para determinar melhor o tratamento apropriado para pacientes14 com câncer3 de mama1. Significa também que os medicamentos que destroem a barreira da ENPP1 podem tornar as terapias existentes mais eficazes – e vários inibidores da ENPP1 já estão em desenvolvimento clínico.

Embora este trabalho tenha se concentrado no câncer3 de mama1, Li acredita que a ENPP1 desempenha um papel crítico em outros tipos de tumores “frios”.

“Espero inspirar os médicos que tratam cânceres – incluindo câncer3 de pulmão8, glioblastoma e câncer3 de pâncreas9 – a investigar o papel da ENPP1 nos resultados dos pacientes”, disse Li.

Confira abaixo o resumo do artigo publicado.

ENPP1 é um ponto de verificação imunológico inato da via anticâncer cGAMP-STING no câncer3 de mama1

A expressão da ectonucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase 1 (ENPP1) se correlaciona com um mau prognóstico11 em muitos tipos de câncer3, e descobriu-se anteriormente que a ENPP1 é a hidrolase dominante do cGAMP extracelular: um imunotransmissor produzido por células4 cancerígenas que ativa a via anticâncer do estimulador dos genes do interferon (STING).

No entanto, a ENPP1 tem outras atividades catalíticas e os mecanismos moleculares e celulares que contribuem para os seus efeitos tumorigênicos permanecem obscuros.

Neste estudo, usando sequenciamento de RNA (RNA-seq) de célula6 única, mostrou-se que a ENPP1 tanto no câncer3 quanto nos tecidos normais impulsiona o crescimento e a metástase15 do tumor5 primário de mama1, amortecendo a imunidade16 antitumoral mediada por 2′3′-GMP-AMP cíclico (cGAMP) extracelular–STING.

A perda de função da ENPP1 nas células4 cancerígenas e nos tecidos normais retardou o crescimento do tumor5 primário e aboliu a metástase15. A abolição seletiva da atividade de hidrólise de cGAMP da ENPP1 fenocopiou a ENPP1 de maneira dependente de STING, demonstrando que a restauração da sinalização parácrina de cGAMP-STING é o mecanismo anticancerígeno dominante da inibição de ENPP1.

Finalmente, a expressão do gene ENPP1 em tumores de mama1 implicou deterministicamente se os pacientes permaneceriam livres de metástases2 à distância após tratamento com pembrolizumabe (anti-PD-1) seguido de cirurgia.

No total, o bloqueio da ENPP1 representa uma estratégia para explorar o cGAMP extracelular produzido pelo câncer3 para a ativação local controlada da via STING e é, portanto, uma abordagem terapêutica17 promissora contra o câncer3 de mama1.

Veja também sobre "Câncer3 de mama1 - o que é" e "Câncer3 de mama1: tumores metastáticos localizados nos ossos".

 

Fontes:
PNAS, Vol. 120, Nº 52, em 20 de dezembro de 2023.
Oncology News Today, notícia publicada em 08 de janeiro de 2024.

 

NEWS.MED.BR, 2024. Pesquisadores descobrem "botão liga/desliga" para a metástase do câncer de mama. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1464582/pesquisadores-descobrem-quot-botao-liga-desliga-quot-para-a-metastase-do-cancer-de-mama.htm>. Acesso em: 28 fev. 2024.

Complementos

1 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
2 Metástases: Formação de tecido tumoral, localizada em um lugar distante do sítio de origem. Por exemplo, pode se formar uma metástase no cérebro originário de um câncer no pulmão. Sua gravidade depende da localização e da resposta ao tratamento instaurado.
3 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
4 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
5 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
6 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
7 Melanoma: Neoplasia maligna que deriva dos melanócitos (as células responsáveis pela produção do principal pigmento cutâneo). Mais freqüente em pessoas de pele clara e exposta ao sol.Podem derivar de manchas prévias que mudam de cor ou sangram por traumatismos mínimos, ou instalar-se em pele previamente sã.
8 Pulmão: Cada um dos órgãos pareados que ocupam a cavidade torácica que tem como função a oxigenação do sangue.
9 Pâncreas: Órgão nodular (no ABDOME) que abriga GLÂNDULAS ENDÓCRINAS e GLÂNDULAS EXÓCRINAS. A pequena porção endócrina é composta pelas ILHOTAS DE LANGERHANS, que secretam vários hormônios na corrente sangüínea. A grande porção exócrina (PÂNCREAS EXÓCRINO) é uma glândula acinar composta, que secreta várias enzimas digestivas no sistema de ductos pancreáticos (que desemboca no DUODENO).
10 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
11 Prognóstico: 1. Juízo médico, baseado no diagnóstico e nas possibilidades terapêuticas, em relação à duração, à evolução e ao termo de uma doença. Em medicina, predição do curso ou do resultado provável de uma doença; prognose. 2. Predição, presságio, profecia relativos a qualquer assunto. 3. Relativo a prognose. 4. Que traça o provável desenvolvimento futuro ou o resultado de um processo. 5. Que pode indicar acontecimentos futuros (diz-se de sinal, sintoma, indício, etc.). 6. No uso pejorativo, pernóstico, doutoral, professoral; prognóstico.
12 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
13 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
14 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
15 Metástase: Formação de tecido tumoral, localizada em um lugar distante do sítio de origem. Por exemplo, pode se formar uma metástase no cérebro originário de um câncer no pulmão. Sua gravidade depende da localização e da resposta ao tratamento instaurado.
16 Imunidade: Capacidade que um indivíduo tem de defender-se perante uma agressão bacteriana, viral ou perante qualquer tecido anormal (tumores, enxertos, etc.).
17 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
Gostou do artigo? Compartilhe!