Pesquisadores descobrem "botão liga/desliga" para a metástase do câncer de mama

Uma nova pesquisa da Universidade de Stanford e do Arc Institute, nos EUA, poderá levar a uma imunoterapia nova e mais eficaz e ajudar os médicos a prever melhor a resposta dos pacientes aos medicamentos existentes.

Apesar da sua promessa, as imunoterapias não conseguem tratar muitos cânceres, incluindo mais de 80% de alguns dos cânceres da mama¹ mais avançados. E muitos dos pacientes que respondem ainda apresentam metástases².

Na nova pesquisa, uma equipe liderada por Lingyin Li, professora associada de bioquímica em Stanford e pesquisadora do Arc Institute, descobriu que uma proteína chamada ENPP1 atua como um botão liga/desliga que controla a capacidade do câncer³ de mama¹ de resistir à imunoterapia e de metastizar.

O estudo, publicado na revista Proceedings of the National Academy of Sciences, mostrou que a ENPP1 é produzida por células⁴ cancerosas e por células⁴ saudáveis dentro e ao redor do tumor⁵, e que níveis elevados de ENPP1 nos pacientes estão ligados à resistência à imunoterapia e subsequentes metástases².

“Nosso estudo deve oferecer esperança a todos”, disse Li.

As imunoterapias, como o pembrolizumabe (Keytruda), funcionam bloqueando uma interação de amortecimento imunológico entre uma célula⁶ cancerosa e uma célula⁶ T, um tipo de célula⁶ imunológica.

Para que isto seja eficaz, porém, as células⁴ T precisam permear o tumor⁵. Os chamados tumores “quentes”, como os do melanoma⁷ e de um subconjunto do câncer³ de pulmão⁸, são tratáveis através de imunoterapias, mas muitos outros, como os cânceres da mama¹ e do pâncreas⁹, são “frios”, desprovidos de infiltração de células⁴ T.

Em sua busca para transformar tumores frios em quentes, Li começou com cGAMP, uma molécula que as células⁴ produzem quando seu DNA é danificado, o que acontece quando uma célula⁶ se torna cancerosa.

Se deixada intacta, a cGAMP ativa uma resposta imunológica através do que é conhecido como via STING, que pode ajudar a aquecer um tumor⁵. Li descobriu anteriormente que a cGAMP é exportada para fora das células⁴, mas muitas vezes, antes de poder desencadear uma resposta, uma proteína chamada ENPP1 mastiga estes sinais¹⁰ moleculares de “perigo”. A ENPP1, ela propôs, ajudava a manter frios os tumores frios.

Altos níveis de ENPP1 se correlacionam com mau prognóstico¹¹ em muitos tipos de câncer³, mas a proteína pode realizar muitas ações no corpo, então Li decidiu determinar se sua capacidade de mastigar cGAMP está por trás de sua importância clínica.

Leia sobre "O que é o câncer³", "O que são metástases²" e "Imunoterapia".

Li começou a colaborar com dois professores da Universidade da Califórnia, em São Francisco: Hani Goodarzi, também pesquisador do Arc Institute, e Laura Van’t Veer, médica que lidera o ensaio I-SPY 2, um ensaio inovador sobre câncer³ da mama¹.

Os níveis de ENPP1 variam naturalmente entre os indivíduos, por isso a equipe analisou os dados dos pacientes no ensaio I-SPY 2 para ver como as respostas ao pembrolizumabe variavam com os níveis de ENPP1 no momento do diagnóstico¹².

Os resultados foram surpreendentes. Pacientes com níveis elevados de ENPP1 apresentaram baixa resposta ao pembrolizumabe e alta chance de metástases². Aqueles com níveis baixos de ENPP1 tiveram uma resposta elevada ao pembrolizumabe e não apresentaram metástases². A ENPP1 previu tanto a resposta à imunoterapia quanto a probabilidade de recaída.

Duas coisas ficaram repentinamente claras: que a ENPP1 era crítica nas metástases², não apenas nos tumores primários; e que deveriam observar a ENPP1 em células⁴ saudáveis, não apenas em células⁴ cancerígenas.

“Usando os melhores bisturis moleculares desenvolvidos em nosso laboratório, fiquei animada para cavar mais fundo e descobrir exatamente como a ENPP1 tem uma influência tão dramática nos resultados clínicos”, disse Songnan Wang, estudante de MD-PhD em bioquímica, pesquisadora do Arc Institute e primeira autora do artigo.

Numa série de estudos com ratos, Wang provou que a remoção total da ENPP1 ou a eliminação apenas da sua capacidade de mastigação de cGAMP em células⁴ normais e cancerígenas produziu exatamente o mesmo resultado: diminuição do crescimento do tumor⁵ e diminuição das metástases². E a equipe provou que isso resultou diretamente da supressão da via STING. Eles encontraram um botão liga/desliga.

As vias imunológicas são frequentemente descritas como “cascatas”, com uma série de sinais¹⁰ que desencadeiam ações posteriores, que eventualmente levam a uma resposta.

“Para que os cânceres impeçam o sistema imunológico¹³ de detectá-los, eles precisam construir barragens que bloqueiem o fluxo do sinal”, disse Li. “Mostramos que a ENPP1 atua como uma grande barragem no topo da cachoeira.”

Isto significa que os médicos podem usar os níveis de ENPP1 para determinar melhor o tratamento apropriado para pacientes¹⁴ com câncer³ de mama¹. Significa também que os medicamentos que destroem a barreira da ENPP1 podem tornar as terapias existentes mais eficazes – e vários inibidores da ENPP1 já estão em desenvolvimento clínico.

Embora este trabalho tenha se concentrado no câncer³ de mama¹, Li acredita que a ENPP1 desempenha um papel crítico em outros tipos de tumores “frios”.

“Espero inspirar os médicos que tratam cânceres – incluindo câncer³ de pulmão⁸, glioblastoma e câncer³ de pâncreas⁹ – a investigar o papel da ENPP1 nos resultados dos pacientes”, disse Li.

Confira abaixo o resumo do artigo publicado.

ENPP1 é um ponto de verificação imunológico inato da via anticâncer cGAMP-STING no câncer³ de mama¹

A expressão da ectonucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase 1 (ENPP1) se correlaciona com um mau prognóstico¹¹ em muitos tipos de câncer³, e descobriu-se anteriormente que a ENPP1 é a hidrolase dominante do cGAMP extracelular: um imunotransmissor produzido por células⁴ cancerígenas que ativa a via anticâncer do estimulador dos genes do interferon (STING).

No entanto, a ENPP1 tem outras atividades catalíticas e os mecanismos moleculares e celulares que contribuem para os seus efeitos tumorigênicos permanecem obscuros.

Neste estudo, usando sequenciamento de RNA (RNA-seq) de célula⁶ única, mostrou-se que a ENPP1 tanto no câncer³ quanto nos tecidos normais impulsiona o crescimento e a metástase¹⁵ do tumor⁵ primário de mama¹, amortecendo a imunidade¹⁶ antitumoral mediada por 2′3′-GMP-AMP cíclico (cGAMP) extracelular–STING.

A perda de função da ENPP1 nas células⁴ cancerígenas e nos tecidos normais retardou o crescimento do tumor⁵ primário e aboliu a metástase¹⁵. A abolição seletiva da atividade de hidrólise de cGAMP da ENPP1 fenocopiou a ENPP1 de maneira dependente de STING, demonstrando que a restauração da sinalização parácrina de cGAMP-STING é o mecanismo anticancerígeno dominante da inibição de ENPP1.

Finalmente, a expressão do gene ENPP1 em tumores de mama¹ implicou deterministicamente se os pacientes permaneceriam livres de metástases² à distância após tratamento com pembrolizumabe (anti-PD-1) seguido de cirurgia.

No total, o bloqueio da ENPP1 representa uma estratégia para explorar o cGAMP extracelular produzido pelo câncer³ para a ativação local controlada da via STING e é, portanto, uma abordagem terapêutica¹⁷ promissora contra o câncer³ de mama¹.