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Os níveis de cálcio rapidamente se tornam críticos para muitas mulheres tratadas com denosumabe que estão em diálise

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Muitas mulheres em diálise1 desenvolveram rapidamente hipocalcemia2 grave após iniciarem denosumabe (Prolia) para osteoporose3, mostraram dados do Medicare.

Durante as primeiras 12 semanas de tratamento, 41,1% das mulheres que tomaram denosumabe desenvolveram hipocalcemia2 grave, em comparação com 2,0% daquelas que tomaram bifosfonatos orais, relatou um grupo composto principalmente por pesquisadores da FDA liderados por Steven Bird, PhD, dos escritórios da agência em Silver Spring, Maryland, EUA.

Isto se traduziu em um risco 20 vezes maior de hipocalcemia2 grave incidente4 com denosumabe, de acordo com o estudo de coorte5 retrospectivo6 publicado no JAMA.

Apoiada por essas novas descobertas, a FDA adicionou um alerta na caixa do medicamento sobre o risco de hipocalcemia2 grave em pacientes com doença renal7 crônica (DRC) avançada que tomam denosumabe para osteoporose3.

O estudo revelou um declínio acentuado nos níveis de cálcio na primeira semana de administração de denosumabe, que continuou por até 10 semanas depois.

O mesmo foi observado em relação à incidência8 cumulativa ponderada de 12 semanas de hipocalcemia2 muito grave, que ocorreu em 10,9% das pacientes tratadas com denosumabe versus apenas 0,4% daquelas que receberam bifosfonatos orais.

Saiba mais sobre "Osteoporose3 - o que é", "Osteoporose3 - como prevenir" e "Insuficiência renal9 crônica".

“Os níveis estáveis de cálcio sérico observados nesta coorte10 durante os 6 meses anteriores à administração de denosumabe, juntamente com o início rápido e a alta incidência8 de hipocalcemia2 grave após a administração, sugerem que esta associação pode ser causal”, postularam. Por causa disso, os autores disseram que o denosumabe só deve ser administrado “após seleção cuidadosa dos pacientes e com planos de monitoramento frequente”.

“Isso pode ser devido a uma confluência de padrões de prática nefrológica, à comunicação inadequada entre os médicos e à falta de orientação sobre o manejo da osteoporose3 em pacientes em diálise”, comentaram os autores do editorial que acompanhou a publicação do estudo, Pascale Khairallah, MD, do Baylor College of Medicine em Houston, e Thomas Nickolas, MD, do Columbia University Irving Medical Center em Nova York.

Essas descobertas também não foram totalmente inesperadas, disseram Khairallah e Nickolas, já que outros estudos globais relataram taxas de hipocalcemia2 relacionada ao denosumabe de até 42%.

“A falta de orientação sobre o manejo da osteoporose3 na DRC é compartilhada entre a comunidade nefrológica e as agências reguladoras de medicamentos”, argumentaram os editorialistas. “A ampla gama de medicamentos anti-fratura11 usados em pacientes e os dados emergentes de eventos adversos pós-comercialização devem levar as sociedades médicas, em conjunto com a FDA, a produzir orientações relevantes sobre estratégias de manejo, incluindo restrições ao uso de classes de medicamentos, se justificado por perfis de segurança de medicamentos.”

A FDA emitiu um alerta de segurança em novembro de 2022 sobre o risco potencial de hipocalcemia2 do denosumabe em mulheres dependentes de diálise1. Nesse alerta de segurança, a agência referiu-se aos resultados provisórios do estudo de segurança em curso do fabricante Amgen sobre o denosumabe, que sugeria um risco aumentado de hipocalcemia2 em pacientes com doença renal7 avançada. Esse estudo de segurança – exigido após a aprovação inicial do denosumabe – foi realizado em homens e mulheres na pós-menopausa12 com osteoporose3.

No artigo publicado, os pesquisadores relatam que pacientes dependentes de diálise1 apresentam altas taxas de morbidade13 por fraturas, mas há poucas evidências disponíveis sobre estratégias de tratamento ideais. O distúrbio mineral ósseo na doença renal7 crônica é quase universal em pacientes dependentes de diálise1, complicando o diagnóstico14 e o tratamento da fragilidade esquelética.

O objetivo deste estudo foi examinar a incidência8 e o risco comparativo de hipocalcemia2 grave com denosumabe em comparação com bifosfonatos orais entre pacientes dependentes de diálise1 tratados para osteoporose3.

Foi realizado um estudo de coorte5 retrospectivo6 de pacientes do sexo feminino, dependentes de diálise1, do Medicare, com 65 anos ou mais, que iniciaram tratamento com denosumabe ou bifosfonatos orais de 2013 a 2020. As medidas de desempenho clínico, incluindo cálcio sérico mensal, foram obtidas por meio da vinculação com a base de dados Consolidated Renal7 Operations in a Web-Enabled Network.

As exposições do estudo foram denosumabe, 60 mg, ou bifosfonatos orais.

Hipocalcemia2 grave foi definida como cálcio sérico total corrigido para albumina15 abaixo de 7,5 mg/dL16 (1,88 mmol/L17) ou diagnóstico14 de hipocalcemia2 em hospital primário ou pronto-socorro (atendimento de emergência18). Hipocalcemia2 muito grave (cálcio sérico abaixo de 6,5 mg/dL16 [1,63 mmol/L17] ou atendimento de emergência18) também foi avaliada.

A probabilidade inversa da incidência8 cumulativa ponderada pelo tratamento, as diferenças de risco ponderadas e as razões de risco ponderadas foram calculadas durante as primeiras 12 semanas de tratamento.

Nas coortes não ponderadas, 607 das 1.523 pacientes tratadas com denosumabe e 23 das 1.281 pacientes tratadas com bifosfonatos orais desenvolveram hipocalcemia2 grave. A incidência8 cumulativa ponderada de hipocalcemia2 grave em 12 semanas foi de 41,1% com denosumabe versus 2,0% com bifosfonatos orais (diferença de risco ponderada, 39,1% [IC 95%, 36,3%-41,9%]; razão de risco ponderada, 20,7 [IC 95%, 13,2-41,2]).

A incidência8 cumulativa ponderada de 12 semanas de hipocalcemia2 muito grave também aumentou com denosumabe (10,9%) versus bifosfonatos orais (0,4%) (diferença de risco ponderado, 10,5% [IC 95%, 8,8%-12,0%]; razão de risco ponderada, 26,4 [IC 95%, 9,7-449,5]).

O estudo concluiu que o denosumab foi associado a uma incidência8 marcadamente mais elevada de hipocalcemia2 grave e muito grave em pacientes do sexo feminino dependentes de diálise1 com 65 anos ou mais, em comparação com os bifosfonatos orais.

Dada a complexidade do diagnóstico14 da fisiopatologia19 óssea subjacente em pacientes dependentes de diálise1, o alto risco representado pelo denosumabe nesta população e as estratégias complexas necessárias para monitorar e tratar a hipocalcemia2 grave, o denosumabe deve ser administrado após seleção cuidadosa dos pacientes e com planos para monitoramento frequente.

Leia sobre "Hemodiálise20 - como funciona", "Hipocalcemia2 e Hipercalcemia" e "Doenças dos ossos".

 

Fontes:
JAMA, publicação em 19 de janeiro de 2024.
MedPage Today, notícia publicada em 19 de janeiro de 2024.

 

NEWS.MED.BR, 2024. Os níveis de cálcio rapidamente se tornam críticos para muitas mulheres tratadas com denosumabe que estão em diálise. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1464302/os-niveis-de-calcio-rapidamente-se-tornam-criticos-para-muitas-mulheres-tratadas-com-denosumabe-que-estao-em-dialise.htm>. Acesso em: 28 mai. 2024.

Complementos

1 Diálise: Quando os rins estão muito doentes, eles deixam de realizar suas funções, o que pode levar a risco de vida. Nesta situação, é preciso substituir as funções dos rins de alguma maneira, o que pode ser feito realizando-se um transplante renal, ou através da diálise. A diálise é um tipo de tratamento que visa repor as funções dos rins, retirando as substâncias tóxicas e o excesso de água e sais minerais do organismo, estabelecendo assim uma nova situação de equilíbrio. Existem dois tipos de diálise: a hemodiálise e a diálise peritoneal.
2 Hipocalcemia: É a existência de uma fraca concentração de cálcio no sangue. A manifestação clínica característica da hipocalcemia aguda é a crise de tetania.
3 Osteoporose: Doença óssea caracterizada pela diminuição da formação de matriz óssea que predispõe a pessoa a sofrer fraturas com traumatismos mínimos ou mesmo na ausência deles. É influenciada por hormônios, sendo comum nas mulheres pós-menopausa. A terapia de reposição hormonal, que administra estrógenos a mulheres que não mais o produzem, tem como um dos seus objetivos minimizar esta doença.
4 Incidente: 1. Que incide, que sobrevém ou que tem caráter secundário; incidental. 2. Acontecimento imprevisível que modifica o desenrolar normal de uma ação. 3. Dificuldade passageira que não modifica o desenrolar de uma operação, de uma linha de conduta.
5 Estudo de coorte: Um estudo de coorte é realizado para verificar se indivíduos expostos a um determinado fator apresentam, em relação aos indivíduos não expostos, uma maior propensão a desenvolver uma determinada doença. Um estudo de coorte é constituído, em seu início, de um grupo de indivíduos, denominada coorte, em que todos estão livres da doença sob investigação. Os indivíduos dessa coorte são classificados em expostos e não-expostos ao fator de interesse, obtendo-se assim dois grupos (ou duas coortes de comparação). Essas coortes serão observadas por um período de tempo, verificando-se quais indivíduos desenvolvem a doença em questão. Os indivíduos expostos e não-expostos devem ser comparáveis, ou seja, semelhantes quanto aos demais fatores, que não o de interesse, para que as conclusões obtidas sejam confiáveis.
6 Retrospectivo: Relativo a fatos passados, que se volta para o passado.
7 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
8 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
9 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
10 Coorte: Grupo de indivíduos que têm algo em comum ao serem reunidos e que são observados por um determinado período de tempo para que se possa avaliar o que ocorre com eles. É importante que todos os indivíduos sejam observados por todo o período de seguimento, já que informações de uma coorte incompleta podem distorcer o verdadeiro estado das coisas. Por outro lado, o período de tempo em que os indivíduos serão observados deve ser significativo na história natural da doença em questão, para que haja tempo suficiente do risco se manifestar.
11 Fratura: Solução de continuidade de um osso. Em geral é produzida por um traumatismo, mesmo que possa ser produzida na ausência do mesmo (fratura patológica). Produz como sintomas dor, mobilidade anormal e ruídos (crepitação) na região afetada.
12 Menopausa: Estado fisiológico caracterizado pela interrupção dos ciclos menstruais normais, acompanhada de alterações hormonais em mulheres após os 45 anos.
13 Morbidade: Morbidade ou morbilidade é a taxa de portadores de determinada doença em relação à população total estudada, em determinado local e em determinado momento.
14 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
15 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
16 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
17 Mmol/L: Milimols por litro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
18 Emergência: 1. Ato ou efeito de emergir. 2. Situação grave, perigosa, momento crítico ou fortuito. 3. Setor de uma instituição hospitalar onde são atendidos pacientes que requerem tratamento imediato; pronto-socorro. 4. Eclosão. 5. Qualquer excrescência especializada ou parcial em um ramo ou outro órgão, formada por tecido epidérmico (ou da camada cortical) e um ou mais estratos de tecido subepidérmico, e que pode originar nectários, acúleos, etc. ou não se desenvolver em um órgão definido.
19 Fisiopatologia: Estudo do conjunto de alterações fisiológicas que acontecem no organismo e estão associadas a uma doença.
20 Hemodiálise: Tipo de diálise que vai promover a retirada das substâncias tóxicas, água e sais minerais do organismo através da passagem do sangue por um filtro. A hemodiálise, em geral, é realizada 3 vezes por semana, em sessões com duração média de 3 a 4 horas, com o auxílio de uma máquina, dentro de clínicas especializadas neste tratamento. Para que o sangue passe pela máquina, é necessária a colocação de um catéter ou a confecção de uma fístula, que é um procedimento realizado mais comumente nas veias do braço, para permitir que estas fiquem mais calibrosas e, desta forma, forneçam o fluxo de sangue adequado para ser filtrado.
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