Os níveis de cálcio rapidamente se tornam críticos para muitas mulheres tratadas com denosumabe que estão em diálise

Muitas mulheres em diálise¹ desenvolveram rapidamente hipocalcemia² grave após iniciarem denosumabe (Prolia) para osteoporose³, mostraram dados do Medicare.

Durante as primeiras 12 semanas de tratamento, 41,1% das mulheres que tomaram denosumabe desenvolveram hipocalcemia² grave, em comparação com 2,0% daquelas que tomaram bifosfonatos orais, relatou um grupo composto principalmente por pesquisadores da FDA liderados por Steven Bird, PhD, dos escritórios da agência em Silver Spring, Maryland, EUA.

Isto se traduziu em um risco 20 vezes maior de hipocalcemia² grave incidente⁴ com denosumabe, de acordo com o estudo de coorte⁵ retrospectivo⁶ publicado no JAMA.

Apoiada por essas novas descobertas, a FDA adicionou um alerta na caixa do medicamento sobre o risco de hipocalcemia² grave em pacientes com doença renal⁷ crônica (DRC) avançada que tomam denosumabe para osteoporose³.

O estudo revelou um declínio acentuado nos níveis de cálcio na primeira semana de administração de denosumabe, que continuou por até 10 semanas depois.

O mesmo foi observado em relação à incidência⁸ cumulativa ponderada de 12 semanas de hipocalcemia² muito grave, que ocorreu em 10,9% das pacientes tratadas com denosumabe versus apenas 0,4% daquelas que receberam bifosfonatos orais.

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“Os níveis estáveis de cálcio sérico observados nesta coorte¹⁰ durante os 6 meses anteriores à administração de denosumabe, juntamente com o início rápido e a alta incidência⁸ de hipocalcemia² grave após a administração, sugerem que esta associação pode ser causal”, postularam. Por causa disso, os autores disseram que o denosumabe só deve ser administrado “após seleção cuidadosa dos pacientes e com planos de monitoramento frequente”.

“Isso pode ser devido a uma confluência de padrões de prática nefrológica, à comunicação inadequada entre os médicos e à falta de orientação sobre o manejo da osteoporose³ em pacientes em diálise”, comentaram os autores do editorial que acompanhou a publicação do estudo, Pascale Khairallah, MD, do Baylor College of Medicine em Houston, e Thomas Nickolas, MD, do Columbia University Irving Medical Center em Nova York.

Essas descobertas também não foram totalmente inesperadas, disseram Khairallah e Nickolas, já que outros estudos globais relataram taxas de hipocalcemia² relacionada ao denosumabe de até 42%.

“A falta de orientação sobre o manejo da osteoporose³ na DRC é compartilhada entre a comunidade nefrológica e as agências reguladoras de medicamentos”, argumentaram os editorialistas. “A ampla gama de medicamentos anti-fratura¹¹ usados em pacientes e os dados emergentes de eventos adversos pós-comercialização devem levar as sociedades médicas, em conjunto com a FDA, a produzir orientações relevantes sobre estratégias de manejo, incluindo restrições ao uso de classes de medicamentos, se justificado por perfis de segurança de medicamentos.”

A FDA emitiu um alerta de segurança em novembro de 2022 sobre o risco potencial de hipocalcemia² do denosumabe em mulheres dependentes de diálise¹. Nesse alerta de segurança, a agência referiu-se aos resultados provisórios do estudo de segurança em curso do fabricante Amgen sobre o denosumabe, que sugeria um risco aumentado de hipocalcemia² em pacientes com doença renal⁷ avançada. Esse estudo de segurança – exigido após a aprovação inicial do denosumabe – foi realizado em homens e mulheres na pós-menopausa¹² com osteoporose³.

No artigo publicado, os pesquisadores relatam que pacientes dependentes de diálise¹ apresentam altas taxas de morbidade¹³ por fraturas, mas há poucas evidências disponíveis sobre estratégias de tratamento ideais. O distúrbio mineral ósseo na doença renal⁷ crônica é quase universal em pacientes dependentes de diálise¹, complicando o diagnóstico¹⁴ e o tratamento da fragilidade esquelética.

O objetivo deste estudo foi examinar a incidência⁸ e o risco comparativo de hipocalcemia² grave com denosumabe em comparação com bifosfonatos orais entre pacientes dependentes de diálise¹ tratados para osteoporose³.

Foi realizado um estudo de coorte⁵ retrospectivo⁶ de pacientes do sexo feminino, dependentes de diálise¹, do Medicare, com 65 anos ou mais, que iniciaram tratamento com denosumabe ou bifosfonatos orais de 2013 a 2020. As medidas de desempenho clínico, incluindo cálcio sérico mensal, foram obtidas por meio da vinculação com a base de dados Consolidated Renal⁷ Operations in a Web-Enabled Network.

As exposições do estudo foram denosumabe, 60 mg, ou bifosfonatos orais.

Hipocalcemia² grave foi definida como cálcio sérico total corrigido para albumina¹⁵ abaixo de 7,5 mg/dL¹⁶ (1,88 mmol/L¹⁷) ou diagnóstico¹⁴ de hipocalcemia² em hospital primário ou pronto-socorro (atendimento de emergência¹⁸). Hipocalcemia² muito grave (cálcio sérico abaixo de 6,5 mg/dL¹⁶ [1,63 mmol/L¹⁷] ou atendimento de emergência¹⁸) também foi avaliada.

A probabilidade inversa da incidência⁸ cumulativa ponderada pelo tratamento, as diferenças de risco ponderadas e as razões de risco ponderadas foram calculadas durante as primeiras 12 semanas de tratamento.

Nas coortes não ponderadas, 607 das 1.523 pacientes tratadas com denosumabe e 23 das 1.281 pacientes tratadas com bifosfonatos orais desenvolveram hipocalcemia² grave. A incidência⁸ cumulativa ponderada de hipocalcemia² grave em 12 semanas foi de 41,1% com denosumabe versus 2,0% com bifosfonatos orais (diferença de risco ponderada, 39,1% [IC 95%, 36,3%-41,9%]; razão de risco ponderada, 20,7 [IC 95%, 13,2-41,2]).

A incidência⁸ cumulativa ponderada de 12 semanas de hipocalcemia² muito grave também aumentou com denosumabe (10,9%) versus bifosfonatos orais (0,4%) (diferença de risco ponderado, 10,5% [IC 95%, 8,8%-12,0%]; razão de risco ponderada, 26,4 [IC 95%, 9,7-449,5]).

O estudo concluiu que o denosumab foi associado a uma incidência⁸ marcadamente mais elevada de hipocalcemia² grave e muito grave em pacientes do sexo feminino dependentes de diálise¹ com 65 anos ou mais, em comparação com os bifosfonatos orais.

Dada a complexidade do diagnóstico¹⁴ da fisiopatologia¹⁹ óssea subjacente em pacientes dependentes de diálise¹, o alto risco representado pelo denosumabe nesta população e as estratégias complexas necessárias para monitorar e tratar a hipocalcemia² grave, o denosumabe deve ser administrado após seleção cuidadosa dos pacientes e com planos para monitoramento frequente.

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Fontes:
JAMA, publicação em 19 de janeiro de 2024.
MedPage Today, notícia publicada em 19 de janeiro de 2024.