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Efeitos colaterais dos medicamentos anti-obesidade: estudos avaliam os riscos associados a medicamentos como Wegovy e Mounjaro

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O tratamento da obesidade1 foi revolucionado por novos medicamentos como a semaglutida e a tirzepatida. Em ensaios clínicos2, estes medicamentos levaram a uma perda de peso substancial – até uma média de 21% do peso corporal dos participantes – e a semaglutida também demonstrou reduzir o risco de problemas cardiovasculares graves, o que os especialistas celebraram como um resultado inovador.

Mas à medida que a procura pelos medicamentos aumenta, há um interesse crescente em investigar os seus potenciais efeitos colaterais3. Pesquisadores têm investigado os problemas gastrointestinais e a perda de massa muscular associados aos medicamentos e compartilharam algumas descobertas recentes.

Problemas gastrointestinais

A última geração de medicamentos anti-obesidade1 imita um hormônio4 chamado peptídeo 1 semelhante ao glucagon5 (GLP-1), que está associado à regulação do apetite. A semaglutida foi aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA em 2017, sob o nome Ozempic, para tratar diabetes tipo 26, e posteriormente, em 2021, como Wegovy, para o tratamento da obesidade1. A tirzepatida, comercializada como Mounjaro, foi aprovada em 2022 para tratar diabetes7, mas também é prescrita off-label para perda de peso.

Uma carta de pesquisa publicada no JAMA analisou uma amostra de pessoas com obesidade1 numa grande base de dados de seguros de saúde8. Os autores descobriram que a incidência9 de pancreatite10inflamação11 do pâncreas12 – foi 4,6 vezes maior em pessoas que tomaram semaglutida do que em pessoas que tomaram um medicamento para perda de peso que não imita o GLP-1.

O estudo também descobriu que a semaglutida e a liraglutida, outro medicamento GLP-1, estavam associadas a um aumento na incidência9 de gastroparesia13, um distúrbio que retarda ou interrompe o movimento dos alimentos do estômago14 para o intestino.

Ensaios clínicos2 já haviam demonstrado associação entre medicamentos GLP-1 e efeitos colaterais3 gastrointestinais, incluindo náusea15, constipação16 e casos raros de pancreatite10. “A novidade é que, para todos eles, demos um número de incidência”, diz Mahyar Etminan, epidemiologista da University of British Columbia em Vancouver, Canadá, e autor da pesquisa publicada no JAMA.

Jaime Almandoz, endocrinologista17 do Southwestern Medical Center da Universidade do Texas, em Dallas, EUA, diz que, como os ensaios clínicos2 tendem a excluir pessoas que correm maior risco de desenvolver certas condições, os estudos epidemiológicos podem fornecer uma melhor visão18 sobre as complicações que podem surgir no mundo real.

Mas o estudo tem uma limitação importante, diz Daniel Drucker, endocrinologista17 da Universidade de Toronto, no Canadá. Baseia-se em diagnósticos registrados em pedidos de assistência médica, que podem nem sempre ser precisos. “Um médico pode anotar a pancreatite10 e lá está ela no pedido de assistência médica. Não há nenhum escrutínio adicional para saber se isso está correto ou não”, diz ele.

Marilyn Tan, endocrinologista17 da Universidade de Stanford, na Califórnia, diz que aconselha rotineiramente pacientes com diabetes7 sobre o potencial de efeitos colaterais3 gastrointestinais dos medicamentos GLP-1. Ela observa, no entanto, que à medida que mais médicos que não são especialistas em diabetes7 ou obesidade1 prescrevem estes medicamentos, “não está claro se todos os pacientes estão sendo totalmente informados sobre os riscos potenciais”.

Leia sobre "Tratamento da obesidade1", "O perigo dos remédios para emagrecer" e "Composição corporal - como avaliar".

Impacto na massa muscular

Enquanto isso, a perda de massa muscular parece ser uma preocupação para as empresas farmacêuticas que desenvolvem medicamentos anti-obesidade1. A Eli Lilly, fabricante da tirzepatida, adquiriu recentemente a Versanis, uma empresa que desenvolve um medicamento chamado bimagrumabe, que está sendo testado em combinação com a semaglutida por sua capacidade potencial de preservar a massa muscular durante a perda de peso.

“Penso que é possível que comecemos a ver ocasionalmente uma pessoa com o que descrevemos como obesidade1 sarcopênica”, diz Drucker, referindo-se a uma combinação de obesidade1 e baixa massa muscular esquelética que resulta em fraqueza muscular. “Quantas dessas pessoas haverá? Nós não sabemos. Isso é algo que precisaremos monitorar cuidadosamente.”

Dados apresentados na reunião anual de 2023 da Associação Europeia para o Estudo da Diabetes7, em Hamburgo, Alemanha, ofereceram alguma garantia. Pesquisadores, incluindo alguns da Eli Lilly, usaram imagens de ressonância magnética19 para avaliar mudanças na composição corporal observadas em pessoas que tomavam tirzepatida e concluíram que parte do volume muscular perdido era, na verdade, gordura20 intramuscular. A perda de massa muscular magra, concluíram os autores, não foi maior do que o esperado, dada a perda de peso.

Calculando os riscos

Especialistas dizem que tanto os eventos adversos gastrointestinais quanto a perda de massa muscular podem ser prevenidos ou controlados com modificações dietéticas adequadas, atividade física e outros medicamentos. “Trata-se de educar os pacientes sobre os riscos desses medicamentos e educar os médicos que irão prescrever esses medicamentos”, diz Almandoz.

Mas os pesquisadores dizem que ainda há muito a aprender sobre os efeitos destes medicamentos no mundo real, para além das condições controladas dos ensaios clínicos2. Drucker observa que os medicamentos GLP-1 foram estudados principalmente em pessoas com diabetes tipo 26 ou obesidade1. Para aqueles que estão fora desses grupos – por exemplo, pessoas que querem perder peso apenas por razões estéticas – não há uma compreensão clara dos riscos e benefícios. “Há uma grande lacuna de dados para essas pessoas. É aí que não temos uma ideia clara se o perfil de efeitos colaterais3 seria o mesmo.”

Mas, para a maioria das pessoas com obesidade1, os benefícios excedem em muito os riscos, observa Almandoz. “Pode ser problemático quando há uma espécie de pressão para destacar os impactos negativos destes medicamentos e quase enterrar este mar esmagador de dados que está a surgir em relação aos benefícios destes medicamentos”, diz ele.

Risco de eventos adversos gastrointestinais associados a agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon5 para perda de peso

Os agonistas do peptídeo 1 semelhante ao glucagon5 (GLP-1) são medicamentos aprovados para o tratamento do diabetes7 que recentemente também foram usados off label para perda de peso. Estudos encontraram riscos aumentados de eventos adversos gastrointestinais (doença biliar, pancreatite10, obstrução intestinal, e gastroparesia13) em pacientes com diabetes7. Como esses pacientes apresentam maior risco basal de eventos adversos gastrointestinais, o risco em pacientes que tomam esses medicamentos para outras indicações pode ser diferente.

Ensaios randomizados que examinaram a eficácia dos agonistas do GLP-1 na perda de peso não foram projetados para capturar esses eventos devido ao pequeno tamanho das amostras e ao curto acompanhamento. Examinou-se então os eventos adversos gastrointestinais associados aos agonistas do GLP-1 usados para perda de peso em um ambiente clínico.

Usou-se uma amostra aleatória de 16 milhões de pacientes (2006-2020) do banco de dados PharMetrics Plus (IQVIA), um grande banco de dados de pedidos de assistência médica que captura 93% de todas as prescrições ambulatoriais e diagnósticos médicos nos EUA por meio da Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão (CID-9) ou CID-10.

Nesse estudo de coorte21, foram incluídos novos usuários de semaglutida ou liraglutida, dois principais agonistas do GLP-1, e do comparador ativo bupropiona-naltrexona, um agente de perda de peso não relacionado aos agonistas do GLP-1. Como a semaglutida foi comercializada para perda de peso após o período do estudo (2021), garantimos que todos os usuários de agonistas de GLP-1 e bupropiona-naltrexona tivessem um código de obesidade1 nos 90 dias anteriores ou até 30 dias após a entrada na coorte22, excluindo aqueles com diabetes7 ou código de medicamento antidiabético.

Os pacientes foram observados desde a primeira prescrição de um medicamento em estudo até a primeira incidência9 mutuamente exclusiva (definida como primeiro código CID-9 ou CID-10) de doença biliar (incluindo colecistite23, colelitíase24 e coledocolitíase), pancreatite10 (incluindo pancreatite10 por cálculos biliares), obstrução intestinal ou gastroparesia13 (definida como uso de um código de diagnóstico25 ou de um agente promotilidade).

Eles foram acompanhados até o final do período de estudo (junho de 2020) ou censurados durante uma troca. As taxas de risco (HR) de um modelo de Cox foram ajustadas para idade, sexo, uso de álcool, tabagismo, hiperlipidemia26, cirurgia abdominal nos últimos 30 dias e localização geográfica, que foram identificadas como variáveis de causa comum ou fatores de risco.

Duas análises de sensibilidade foram realizadas, uma excluindo hiperlipidemia26 (porque mais usuários de semaglutida tinham hiperlipidemia26) e outra incluindo pacientes sem diabetes7, independentemente de terem um código de obesidade1. Devido à ausência de dados sobre o índice de massa corporal27 (IMC28), o valor E foi usado para examinar quão forte seria a confusão não medida para negar os resultados observados, com HRs do valor E de pelo menos 2 indicando que é improvável que o IMC28 mude os resultados do estudo.

A significância estatística foi definida como IC bilateral de 95% que não cruzou 1. As análises foram realizadas usando o sistema SAS versão 9.4. A aprovação ética foi obtida pelo conselho de ética em pesquisa clínica da University of British Columbia, com dispensa de consentimento informado.

A coorte22 incluiu 4.144 usuários de liraglutida, 613 de semaglutida e 654 usuários de bupropiona-naltrexona. As taxas de incidência9 para os 4 desfechos foram elevadas entre os agonistas do GLP-1 em comparação com os usuários de bupropiona-naltrexona. Por exemplo, a incidência9 de doença biliar (por 1.000 pessoas-ano) foi de 11,7 para semaglutida, 18,6 para liraglutida e 12,6 para bupropiona-naltrexona e 4,6, 7,9 e 1,0, respectivamente, para pancreatite10.

O uso de agonistas do GLP-1 em comparação com bupropiona-naltrexona foi associado ao aumento do risco de pancreatite10 (HR ajustado, 9,09 [IC 95%, 1,25-66,00]), obstrução intestinal (HR,  4,22 [IC 95%, 1,02-17,40]) e gastroparesia13 (HR, 3,67 [IC 95%, 1,15-11,90), mas não doença biliar (HR, 1,50 [IC 95%, 0,89-2,53]).

A exclusão da hiperlipidemia26 da análise não alterou os resultados. A inclusão de agonistas do GLP-1, independentemente do histórico de obesidade1, reduziu as HRs e estreitou os ICs, mas não alterou a significância dos resultados. As HRs do valor E não sugeriram potencial confusão pelo IMC28.

Este estudo descobriu que o uso de agonistas do GLP-1 para perda de peso em comparação com o uso de bupropiona-naltrexona foi associado ao risco aumentado de pancreatite10, gastroparesia13 e obstrução intestinal, mas não a doença biliar.

Dado o amplo uso desses medicamentos, esses eventos adversos, embora raros, devem ser considerados pelos pacientes que contemplam o uso dos medicamentos para perda de peso, pois o cálculo29 de risco-benefício para esse grupo pode diferir daquele de pessoas que os utilizam para diabetes7.

As limitações incluem que, embora todos os usuários de agonistas de GLP-1 tivessem um histórico de obesidade1 sem diabetes7, é incerto se todos os agonistas de GLP-1 foram usados para perda de peso.

Veja também sobre "Pancreatite10", "Gastroparesia13" e "Obstrução intestinal".

 

Fontes:
JAMA, publicação em 05 de outubro de 2023.
Nature, notícia publicada em 13 de outubro de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2023. Efeitos colaterais dos medicamentos anti-obesidade: estudos avaliam os riscos associados a medicamentos como Wegovy e Mounjaro. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1460990/efeitos-colaterais-dos-medicamentos-anti-obesidade-estudos-avaliam-os-riscos-associados-a-medicamentos-como-wegovy-e-mounjaro.htm>. Acesso em: 28 fev. 2024.

Complementos

1 Obesidade: Condição em que há acúmulo de gorduras no organismo além do normal, mais severo que o sobrepeso. O índice de massa corporal é igual ou maior que 30.
2 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
3 Efeitos colaterais: 1. Ação não esperada de um medicamento. Ou seja, significa a ação sobre alguma parte do organismo diferente daquela que precisa ser tratada pelo medicamento. 2. Possível reação que pode ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser benéfica ou maléfica.
4 Hormônio: Substância química produzida por uma parte do corpo e liberada no sangue para desencadear ou regular funções particulares do organismo. Por exemplo, a insulina é um hormônio produzido pelo pâncreas que diz a outras células quando usar a glicose para energia. Hormônios sintéticos, usados como medicamentos, podem ser semelhantes ou diferentes daqueles produzidos pelo organismo.
5 Glucagon: Hormônio produzido pelas células-alfa do pâncreas. Ele aumenta a glicose sangüínea. Uma forma injetável de glucagon, disponível por prescrição médica, pode ser usada no tratamento da hipoglicemia severa.
6 Diabetes tipo 2: Condição caracterizada por altos níveis de glicose causada tanto por graus variáveis de resistência à insulina quanto por deficiência relativa na secreção de insulina. O tipo 2 se desenvolve predominantemente em pessoas na fase adulta, mas pode aparecer em jovens.
7 Diabetes: Nome que designa um grupo de doenças caracterizadas por diurese excessiva. A mais frequente é o Diabetes mellitus, ainda que existam outras variantes (Diabetes insipidus) de doença nas quais o transtorno primário é a incapacidade dos rins de concentrar a urina.
8 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
9 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
10 Pancreatite: Inflamação do pâncreas. A pancreatite aguda pode ser produzida por cálculos biliares, alcoolismo, drogas, etc. Pode ser uma doença grave e fatal. Os primeiros sintomas consistem em dor abdominal, vômitos e distensão abdominal.
11 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
12 Pâncreas: Órgão nodular (no ABDOME) que abriga GLÂNDULAS ENDÓCRINAS e GLÂNDULAS EXÓCRINAS. A pequena porção endócrina é composta pelas ILHOTAS DE LANGERHANS, que secretam vários hormônios na corrente sangüínea. A grande porção exócrina (PÂNCREAS EXÓCRINO) é uma glândula acinar composta, que secreta várias enzimas digestivas no sistema de ductos pancreáticos (que desemboca no DUODENO).
13 Gastroparesia: Tipo de neuropatia que afeta o estômago. A digestão dos alimentos pode ser incompleta ou retardada, resultando em náuseas, vômitos ou sensação de plenitude gástrica, tornando o controle glicêmico difícil.
14 Estômago: Órgão da digestão, localizado no quadrante superior esquerdo do abdome, entre o final do ESÔFAGO e o início do DUODENO.
15 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
16 Constipação: Retardo ou dificuldade nas defecações, suficiente para causar desconforto significativo para a pessoa. Pode significar que as fezes são duras, difíceis de serem expelidas ou infreqüentes (evacuações inferiores a três vezes por semana), ou ainda a sensação de esvaziamento retal incompleto, após as defecações.
17 Endocrinologista: Médico que trata pessoas que apresentam problemas nas glândulas endócrinas.
18 Visão: 1. Ato ou efeito de ver. 2. Percepção do mundo exterior pelos órgãos da vista; sentido da vista. 3. Algo visto, percebido. 4. Imagem ou representação que aparece aos olhos ou ao espírito, causada por delírio, ilusão, sonho; fantasma, visagem. 5. No sentido figurado, concepção ou representação, em espírito, de situações, questões etc.; interpretação, ponto de vista. 6. Percepção de fatos futuros ou distantes, como profecia ou advertência divina.
19 Ressonância magnética: Exame que fornece imagens em alta definição dos órgãos internos do corpo através da utilização de um campo magnético.
20 Gordura: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Os alimentos que fornecem gordura são: manteiga, margarina, óleos, nozes, carnes vermelhas, peixes, frango e alguns derivados do leite. O excesso de calorias é estocado no organismo na forma de gordura, fornecendo uma reserva de energia ao organismo.
21 Estudo de coorte: Um estudo de coorte é realizado para verificar se indivíduos expostos a um determinado fator apresentam, em relação aos indivíduos não expostos, uma maior propensão a desenvolver uma determinada doença. Um estudo de coorte é constituído, em seu início, de um grupo de indivíduos, denominada coorte, em que todos estão livres da doença sob investigação. Os indivíduos dessa coorte são classificados em expostos e não-expostos ao fator de interesse, obtendo-se assim dois grupos (ou duas coortes de comparação). Essas coortes serão observadas por um período de tempo, verificando-se quais indivíduos desenvolvem a doença em questão. Os indivíduos expostos e não-expostos devem ser comparáveis, ou seja, semelhantes quanto aos demais fatores, que não o de interesse, para que as conclusões obtidas sejam confiáveis.
22 Coorte: Grupo de indivíduos que têm algo em comum ao serem reunidos e que são observados por um determinado período de tempo para que se possa avaliar o que ocorre com eles. É importante que todos os indivíduos sejam observados por todo o período de seguimento, já que informações de uma coorte incompleta podem distorcer o verdadeiro estado das coisas. Por outro lado, o período de tempo em que os indivíduos serão observados deve ser significativo na história natural da doença em questão, para que haja tempo suficiente do risco se manifestar.
23 Colecistite: Inflamação aguda da vesícula biliar. Os sintomas mais freqüentes são febre, dor na região abdominal superior direita (hipocôndrio direito), náuseas, vômitos, etc. Seu tratamento é cirúrgico.
24 Colelitíase: Formação de cálculos no interior da vesícula biliar.
25 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
26 Hiperlipidemia: Condição em que os níveis de gorduras e colesterol estão mais altos que o normal.
27 Índice de massa corporal: Medida usada para avaliar se uma pessoa está abaixo do peso, com peso normal, com sobrepeso ou obesa. É a medida mais usada na prática para saber se você é considerado obeso ou não. Também conhecido como IMC. É calculado dividindo-se o peso corporal em quilogramas pelo quadrado da altura em metros. Existe uma tabela da Organização Mundial de Saúde que classifica as medidas de acordo com o resultado encontrado.
28 IMC: Medida usada para avaliar se uma pessoa está abaixo do peso, com peso normal, com sobrepeso ou obesa. É a medida mais usada na prática para saber se você é considerado obeso ou não. Também conhecido como IMC. É calculado dividindo-se o peso corporal em quilogramas pelo quadrado da altura em metros. Existe uma tabela da Organização Mundial de Saúde que classifica as medidas de acordo com o resultado encontrado.
29 Cálculo: Formação sólida, produto da precipitação de diferentes substâncias dissolvidas nos líquidos corporais, podendo variar em sua composição segundo diferentes condições biológicas. Podem ser produzidos no sistema biliar (cálculos biliares) e nos rins (cálculos renais) e serem formados de colesterol, ácido úrico, oxalato de cálcio, pigmentos biliares, etc.
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