Efeitos colaterais dos medicamentos anti-obesidade: estudos avaliam os riscos associados a medicamentos como Wegovy e Mounjaro
O tratamento da obesidade foi revolucionado por novos medicamentos como a semaglutida e a tirzepatida. Em ensaios clínicos, estes medicamentos levaram a uma perda de peso substancial – até uma média de 21% do peso corporal dos participantes – e a semaglutida também demonstrou reduzir o risco de problemas cardiovasculares graves, o que os especialistas celebraram como um resultado inovador.
Mas à medida que a procura pelos medicamentos aumenta, há um interesse crescente em investigar os seus potenciais efeitos colaterais. Pesquisadores têm investigado os problemas gastrointestinais e a perda de massa muscular associados aos medicamentos e compartilharam algumas descobertas recentes.
Problemas gastrointestinais
A última geração de medicamentos anti-obesidade imita um hormônio chamado peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), que está associado à regulação do apetite. A semaglutida foi aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA em 2017, sob o nome Ozempic, para tratar diabetes tipo 2, e posteriormente, em 2021, como Wegovy, para o tratamento da obesidade. A tirzepatida, comercializada como Mounjaro, foi aprovada em 2022 para tratar diabetes, mas também é prescrita off-label para perda de peso.
Uma carta de pesquisa publicada no JAMA analisou uma amostra de pessoas com obesidade numa grande base de dados de seguros de saúde. Os autores descobriram que a incidência de pancreatite – inflamação do pâncreas – foi 4,6 vezes maior em pessoas que tomaram semaglutida do que em pessoas que tomaram um medicamento para perda de peso que não imita o GLP-1.
O estudo também descobriu que a semaglutida e a liraglutida, outro medicamento GLP-1, estavam associadas a um aumento na incidência de gastroparesia, um distúrbio que retarda ou interrompe o movimento dos alimentos do estômago para o intestino.
Ensaios clínicos já haviam demonstrado associação entre medicamentos GLP-1 e efeitos colaterais gastrointestinais, incluindo náusea, constipação e casos raros de pancreatite. “A novidade é que, para todos eles, demos um número de incidência”, diz Mahyar Etminan, epidemiologista da University of British Columbia em Vancouver, Canadá, e autor da pesquisa publicada no JAMA.
Jaime Almandoz, endocrinologista do Southwestern Medical Center da Universidade do Texas, em Dallas, EUA, diz que, como os ensaios clínicos tendem a excluir pessoas que correm maior risco de desenvolver certas condições, os estudos epidemiológicos podem fornecer uma melhor visão sobre as complicações que podem surgir no mundo real.
Mas o estudo tem uma limitação importante, diz Daniel Drucker, endocrinologista da Universidade de Toronto, no Canadá. Baseia-se em diagnósticos registrados em pedidos de assistência médica, que podem nem sempre ser precisos. “Um médico pode anotar a pancreatite e lá está ela no pedido de assistência médica. Não há nenhum escrutínio adicional para saber se isso está correto ou não”, diz ele.
Marilyn Tan, endocrinologista da Universidade de Stanford, na Califórnia, diz que aconselha rotineiramente pacientes com diabetes sobre o potencial de efeitos colaterais gastrointestinais dos medicamentos GLP-1. Ela observa, no entanto, que à medida que mais médicos que não são especialistas em diabetes ou obesidade prescrevem estes medicamentos, “não está claro se todos os pacientes estão sendo totalmente informados sobre os riscos potenciais”.
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Impacto na massa muscular
Enquanto isso, a perda de massa muscular parece ser uma preocupação para as empresas farmacêuticas que desenvolvem medicamentos anti-obesidade. A Eli Lilly, fabricante da tirzepatida, adquiriu recentemente a Versanis, uma empresa que desenvolve um medicamento chamado bimagrumabe, que está sendo testado em combinação com a semaglutida por sua capacidade potencial de preservar a massa muscular durante a perda de peso.
“Penso que é possível que comecemos a ver ocasionalmente uma pessoa com o que descrevemos como obesidade sarcopênica”, diz Drucker, referindo-se a uma combinação de obesidade e baixa massa muscular esquelética que resulta em fraqueza muscular. “Quantas dessas pessoas haverá? Nós não sabemos. Isso é algo que precisaremos monitorar cuidadosamente.”
Dados apresentados na reunião anual de 2023 da Associação Europeia para o Estudo da Diabetes, em Hamburgo, Alemanha, ofereceram alguma garantia. Pesquisadores, incluindo alguns da Eli Lilly, usaram imagens de ressonância magnética para avaliar mudanças na composição corporal observadas em pessoas que tomavam tirzepatida e concluíram que parte do volume muscular perdido era, na verdade, gordura intramuscular. A perda de massa muscular magra, concluíram os autores, não foi maior do que o esperado, dada a perda de peso.
Calculando os riscos
Especialistas dizem que tanto os eventos adversos gastrointestinais quanto a perda de massa muscular podem ser prevenidos ou controlados com modificações dietéticas adequadas, atividade física e outros medicamentos. “Trata-se de educar os pacientes sobre os riscos desses medicamentos e educar os médicos que irão prescrever esses medicamentos”, diz Almandoz.
Mas os pesquisadores dizem que ainda há muito a aprender sobre os efeitos destes medicamentos no mundo real, para além das condições controladas dos ensaios clínicos. Drucker observa que os medicamentos GLP-1 foram estudados principalmente em pessoas com diabetes tipo 2 ou obesidade. Para aqueles que estão fora desses grupos – por exemplo, pessoas que querem perder peso apenas por razões estéticas – não há uma compreensão clara dos riscos e benefícios. “Há uma grande lacuna de dados para essas pessoas. É aí que não temos uma ideia clara se o perfil de efeitos colaterais seria o mesmo.”
Mas, para a maioria das pessoas com obesidade, os benefícios excedem em muito os riscos, observa Almandoz. “Pode ser problemático quando há uma espécie de pressão para destacar os impactos negativos destes medicamentos e quase enterrar este mar esmagador de dados que está a surgir em relação aos benefícios destes medicamentos”, diz ele.
Risco de eventos adversos gastrointestinais associados a agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon para perda de peso
Os agonistas do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) são medicamentos aprovados para o tratamento do diabetes que recentemente também foram usados off label para perda de peso. Estudos encontraram riscos aumentados de eventos adversos gastrointestinais (doença biliar, pancreatite, obstrução intestinal, e gastroparesia) em pacientes com diabetes. Como esses pacientes apresentam maior risco basal de eventos adversos gastrointestinais, o risco em pacientes que tomam esses medicamentos para outras indicações pode ser diferente.
Ensaios randomizados que examinaram a eficácia dos agonistas do GLP-1 na perda de peso não foram projetados para capturar esses eventos devido ao pequeno tamanho das amostras e ao curto acompanhamento. Examinou-se então os eventos adversos gastrointestinais associados aos agonistas do GLP-1 usados para perda de peso em um ambiente clínico.
Usou-se uma amostra aleatória de 16 milhões de pacientes (2006-2020) do banco de dados PharMetrics Plus (IQVIA), um grande banco de dados de pedidos de assistência médica que captura 93% de todas as prescrições ambulatoriais e diagnósticos médicos nos EUA por meio da Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão (CID-9) ou CID-10.
Nesse estudo de coorte, foram incluídos novos usuários de semaglutida ou liraglutida, dois principais agonistas do GLP-1, e do comparador ativo bupropiona-naltrexona, um agente de perda de peso não relacionado aos agonistas do GLP-1. Como a semaglutida foi comercializada para perda de peso após o período do estudo (2021), garantimos que todos os usuários de agonistas de GLP-1 e bupropiona-naltrexona tivessem um código de obesidade nos 90 dias anteriores ou até 30 dias após a entrada na coorte, excluindo aqueles com diabetes ou código de medicamento antidiabético.
Os pacientes foram observados desde a primeira prescrição de um medicamento em estudo até a primeira incidência mutuamente exclusiva (definida como primeiro código CID-9 ou CID-10) de doença biliar (incluindo colecistite, colelitíase e coledocolitíase), pancreatite (incluindo pancreatite por cálculos biliares), obstrução intestinal ou gastroparesia (definida como uso de um código de diagnóstico ou de um agente promotilidade).
Eles foram acompanhados até o final do período de estudo (junho de 2020) ou censurados durante uma troca. As taxas de risco (HR) de um modelo de Cox foram ajustadas para idade, sexo, uso de álcool, tabagismo, hiperlipidemia, cirurgia abdominal nos últimos 30 dias e localização geográfica, que foram identificadas como variáveis de causa comum ou fatores de risco.
Duas análises de sensibilidade foram realizadas, uma excluindo hiperlipidemia (porque mais usuários de semaglutida tinham hiperlipidemia) e outra incluindo pacientes sem diabetes, independentemente de terem um código de obesidade. Devido à ausência de dados sobre o índice de massa corporal (IMC), o valor E foi usado para examinar quão forte seria a confusão não medida para negar os resultados observados, com HRs do valor E de pelo menos 2 indicando que é improvável que o IMC mude os resultados do estudo.
A significância estatística foi definida como IC bilateral de 95% que não cruzou 1. As análises foram realizadas usando o sistema SAS versão 9.4. A aprovação ética foi obtida pelo conselho de ética em pesquisa clínica da University of British Columbia, com dispensa de consentimento informado.
A coorte incluiu 4.144 usuários de liraglutida, 613 de semaglutida e 654 usuários de bupropiona-naltrexona. As taxas de incidência para os 4 desfechos foram elevadas entre os agonistas do GLP-1 em comparação com os usuários de bupropiona-naltrexona. Por exemplo, a incidência de doença biliar (por 1.000 pessoas-ano) foi de 11,7 para semaglutida, 18,6 para liraglutida e 12,6 para bupropiona-naltrexona e 4,6, 7,9 e 1,0, respectivamente, para pancreatite.
O uso de agonistas do GLP-1 em comparação com bupropiona-naltrexona foi associado ao aumento do risco de pancreatite (HR ajustado, 9,09 [IC 95%, 1,25-66,00]), obstrução intestinal (HR, 4,22 [IC 95%, 1,02-17,40]) e gastroparesia (HR, 3,67 [IC 95%, 1,15-11,90), mas não doença biliar (HR, 1,50 [IC 95%, 0,89-2,53]).
A exclusão da hiperlipidemia da análise não alterou os resultados. A inclusão de agonistas do GLP-1, independentemente do histórico de obesidade, reduziu as HRs e estreitou os ICs, mas não alterou a significância dos resultados. As HRs do valor E não sugeriram potencial confusão pelo IMC.
Este estudo descobriu que o uso de agonistas do GLP-1 para perda de peso em comparação com o uso de bupropiona-naltrexona foi associado ao risco aumentado de pancreatite, gastroparesia e obstrução intestinal, mas não a doença biliar.
Dado o amplo uso desses medicamentos, esses eventos adversos, embora raros, devem ser considerados pelos pacientes que contemplam o uso dos medicamentos para perda de peso, pois o cálculo de risco-benefício para esse grupo pode diferir daquele de pessoas que os utilizam para diabetes.
As limitações incluem que, embora todos os usuários de agonistas de GLP-1 tivessem um histórico de obesidade sem diabetes, é incerto se todos os agonistas de GLP-1 foram usados para perda de peso.
Veja também sobre "Pancreatite", "Gastroparesia" e "Obstrução intestinal".
Fontes:
JAMA, publicação em 05 de outubro de 2023.
Nature, notícia publicada em 13 de outubro de 2023.