Efeitos colaterais dos medicamentos anti-obesidade: estudos avaliam os riscos associados a medicamentos como Wegovy e Mounjaro

O tratamento da obesidade¹ foi revolucionado por novos medicamentos como a semaglutida e a tirzepatida. Em ensaios clínicos², estes medicamentos levaram a uma perda de peso substancial – até uma média de 21% do peso corporal dos participantes – e a semaglutida também demonstrou reduzir o risco de problemas cardiovasculares graves, o que os especialistas celebraram como um resultado inovador.

Mas à medida que a procura pelos medicamentos aumenta, há um interesse crescente em investigar os seus potenciais efeitos colaterais³. Pesquisadores têm investigado os problemas gastrointestinais e a perda de massa muscular associados aos medicamentos e compartilharam algumas descobertas recentes.

Problemas gastrointestinais

A última geração de medicamentos anti-obesidade¹ imita um hormônio⁴ chamado peptídeo 1 semelhante ao glucagon⁵ (GLP-1), que está associado à regulação do apetite. A semaglutida foi aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA em 2017, sob o nome Ozempic, para tratar diabetes tipo 2⁶, e posteriormente, em 2021, como Wegovy, para o tratamento da obesidade¹. A tirzepatida, comercializada como Mounjaro, foi aprovada em 2022 para tratar diabetes⁷, mas também é prescrita off-label para perda de peso.

Uma carta de pesquisa publicada no JAMA analisou uma amostra de pessoas com obesidade¹ numa grande base de dados de seguros de saúde⁸. Os autores descobriram que a incidência⁹ de pancreatite¹⁰ – inflamação¹¹ do pâncreas¹² – foi 4,6 vezes maior em pessoas que tomaram semaglutida do que em pessoas que tomaram um medicamento para perda de peso que não imita o GLP-1.

O estudo também descobriu que a semaglutida e a liraglutida, outro medicamento GLP-1, estavam associadas a um aumento na incidência⁹ de gastroparesia¹³, um distúrbio que retarda ou interrompe o movimento dos alimentos do estômago¹⁴ para o intestino.

Ensaios clínicos² já haviam demonstrado associação entre medicamentos GLP-1 e efeitos colaterais³ gastrointestinais, incluindo náusea¹⁵, constipação¹⁶ e casos raros de pancreatite¹⁰. “A novidade é que, para todos eles, demos um número de incidência”, diz Mahyar Etminan, epidemiologista da University of British Columbia em Vancouver, Canadá, e autor da pesquisa publicada no JAMA.

Jaime Almandoz, endocrinologista¹⁷ do Southwestern Medical Center da Universidade do Texas, em Dallas, EUA, diz que, como os ensaios clínicos² tendem a excluir pessoas que correm maior risco de desenvolver certas condições, os estudos epidemiológicos podem fornecer uma melhor visão¹⁸ sobre as complicações que podem surgir no mundo real.

Mas o estudo tem uma limitação importante, diz Daniel Drucker, endocrinologista¹⁷ da Universidade de Toronto, no Canadá. Baseia-se em diagnósticos registrados em pedidos de assistência médica, que podem nem sempre ser precisos. “Um médico pode anotar a pancreatite¹⁰ e lá está ela no pedido de assistência médica. Não há nenhum escrutínio adicional para saber se isso está correto ou não”, diz ele.

Marilyn Tan, endocrinologista¹⁷ da Universidade de Stanford, na Califórnia, diz que aconselha rotineiramente pacientes com diabetes⁷ sobre o potencial de efeitos colaterais³ gastrointestinais dos medicamentos GLP-1. Ela observa, no entanto, que à medida que mais médicos que não são especialistas em diabetes⁷ ou obesidade¹ prescrevem estes medicamentos, “não está claro se todos os pacientes estão sendo totalmente informados sobre os riscos potenciais”.

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Impacto na massa muscular

Enquanto isso, a perda de massa muscular parece ser uma preocupação para as empresas farmacêuticas que desenvolvem medicamentos anti-obesidade¹. A Eli Lilly, fabricante da tirzepatida, adquiriu recentemente a Versanis, uma empresa que desenvolve um medicamento chamado bimagrumabe, que está sendo testado em combinação com a semaglutida por sua capacidade potencial de preservar a massa muscular durante a perda de peso.

“Penso que é possível que comecemos a ver ocasionalmente uma pessoa com o que descrevemos como obesidade¹ sarcopênica”, diz Drucker, referindo-se a uma combinação de obesidade¹ e baixa massa muscular esquelética que resulta em fraqueza muscular. “Quantas dessas pessoas haverá? Nós não sabemos. Isso é algo que precisaremos monitorar cuidadosamente.”

Dados apresentados na reunião anual de 2023 da Associação Europeia para o Estudo da Diabetes⁷, em Hamburgo, Alemanha, ofereceram alguma garantia. Pesquisadores, incluindo alguns da Eli Lilly, usaram imagens de ressonância magnética¹⁹ para avaliar mudanças na composição corporal observadas em pessoas que tomavam tirzepatida e concluíram que parte do volume muscular perdido era, na verdade, gordura²⁰ intramuscular. A perda de massa muscular magra, concluíram os autores, não foi maior do que o esperado, dada a perda de peso.

Calculando os riscos

Especialistas dizem que tanto os eventos adversos gastrointestinais quanto a perda de massa muscular podem ser prevenidos ou controlados com modificações dietéticas adequadas, atividade física e outros medicamentos. “Trata-se de educar os pacientes sobre os riscos desses medicamentos e educar os médicos que irão prescrever esses medicamentos”, diz Almandoz.

Mas os pesquisadores dizem que ainda há muito a aprender sobre os efeitos destes medicamentos no mundo real, para além das condições controladas dos ensaios clínicos². Drucker observa que os medicamentos GLP-1 foram estudados principalmente em pessoas com diabetes tipo 2⁶ ou obesidade¹. Para aqueles que estão fora desses grupos – por exemplo, pessoas que querem perder peso apenas por razões estéticas – não há uma compreensão clara dos riscos e benefícios. “Há uma grande lacuna de dados para essas pessoas. É aí que não temos uma ideia clara se o perfil de efeitos colaterais³ seria o mesmo.”

Mas, para a maioria das pessoas com obesidade¹, os benefícios excedem em muito os riscos, observa Almandoz. “Pode ser problemático quando há uma espécie de pressão para destacar os impactos negativos destes medicamentos e quase enterrar este mar esmagador de dados que está a surgir em relação aos benefícios destes medicamentos”, diz ele.

Risco de eventos adversos gastrointestinais associados a agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon⁵ para perda de peso

Os agonistas do peptídeo 1 semelhante ao glucagon⁵ (GLP-1) são medicamentos aprovados para o tratamento do diabetes⁷ que recentemente também foram usados off label para perda de peso. Estudos encontraram riscos aumentados de eventos adversos gastrointestinais (doença biliar, pancreatite¹⁰, obstrução intestinal, e gastroparesia¹³) em pacientes com diabetes⁷. Como esses pacientes apresentam maior risco basal de eventos adversos gastrointestinais, o risco em pacientes que tomam esses medicamentos para outras indicações pode ser diferente.

Ensaios randomizados que examinaram a eficácia dos agonistas do GLP-1 na perda de peso não foram projetados para capturar esses eventos devido ao pequeno tamanho das amostras e ao curto acompanhamento. Examinou-se então os eventos adversos gastrointestinais associados aos agonistas do GLP-1 usados para perda de peso em um ambiente clínico.

Usou-se uma amostra aleatória de 16 milhões de pacientes (2006-2020) do banco de dados PharMetrics Plus (IQVIA), um grande banco de dados de pedidos de assistência médica que captura 93% de todas as prescrições ambulatoriais e diagnósticos médicos nos EUA por meio da Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão (CID-9) ou CID-10.

Nesse estudo de coorte²¹, foram incluídos novos usuários de semaglutida ou liraglutida, dois principais agonistas do GLP-1, e do comparador ativo bupropiona-naltrexona, um agente de perda de peso não relacionado aos agonistas do GLP-1. Como a semaglutida foi comercializada para perda de peso após o período do estudo (2021), garantimos que todos os usuários de agonistas de GLP-1 e bupropiona-naltrexona tivessem um código de obesidade¹ nos 90 dias anteriores ou até 30 dias após a entrada na coorte²², excluindo aqueles com diabetes⁷ ou código de medicamento antidiabético.

Os pacientes foram observados desde a primeira prescrição de um medicamento em estudo até a primeira incidência⁹ mutuamente exclusiva (definida como primeiro código CID-9 ou CID-10) de doença biliar (incluindo colecistite²³, colelitíase²⁴ e coledocolitíase), pancreatite¹⁰ (incluindo pancreatite¹⁰ por cálculos biliares), obstrução intestinal ou gastroparesia¹³ (definida como uso de um código de diagnóstico²⁵ ou de um agente promotilidade).

Eles foram acompanhados até o final do período de estudo (junho de 2020) ou censurados durante uma troca. As taxas de risco (HR) de um modelo de Cox foram ajustadas para idade, sexo, uso de álcool, tabagismo, hiperlipidemia²⁶, cirurgia abdominal nos últimos 30 dias e localização geográfica, que foram identificadas como variáveis de causa comum ou fatores de risco.

Duas análises de sensibilidade foram realizadas, uma excluindo hiperlipidemia²⁶ (porque mais usuários de semaglutida tinham hiperlipidemia²⁶) e outra incluindo pacientes sem diabetes⁷, independentemente de terem um código de obesidade¹. Devido à ausência de dados sobre o índice de massa corporal²⁷ (IMC²⁸), o valor E foi usado para examinar quão forte seria a confusão não medida para negar os resultados observados, com HRs do valor E de pelo menos 2 indicando que é improvável que o IMC²⁸ mude os resultados do estudo.

A significância estatística foi definida como IC bilateral de 95% que não cruzou 1. As análises foram realizadas usando o sistema SAS versão 9.4. A aprovação ética foi obtida pelo conselho de ética em pesquisa clínica da University of British Columbia, com dispensa de consentimento informado.

A coorte²² incluiu 4.144 usuários de liraglutida, 613 de semaglutida e 654 usuários de bupropiona-naltrexona. As taxas de incidência⁹ para os 4 desfechos foram elevadas entre os agonistas do GLP-1 em comparação com os usuários de bupropiona-naltrexona. Por exemplo, a incidência⁹ de doença biliar (por 1.000 pessoas-ano) foi de 11,7 para semaglutida, 18,6 para liraglutida e 12,6 para bupropiona-naltrexona e 4,6, 7,9 e 1,0, respectivamente, para pancreatite¹⁰.

O uso de agonistas do GLP-1 em comparação com bupropiona-naltrexona foi associado ao aumento do risco de pancreatite¹⁰ (HR ajustado, 9,09 [IC 95%, 1,25-66,00]), obstrução intestinal (HR, 4,22 [IC 95%, 1,02-17,40]) e gastroparesia¹³ (HR, 3,67 [IC 95%, 1,15-11,90), mas não doença biliar (HR, 1,50 [IC 95%, 0,89-2,53]).

A exclusão da hiperlipidemia²⁶ da análise não alterou os resultados. A inclusão de agonistas do GLP-1, independentemente do histórico de obesidade¹, reduziu as HRs e estreitou os ICs, mas não alterou a significância dos resultados. As HRs do valor E não sugeriram potencial confusão pelo IMC²⁸.

Este estudo descobriu que o uso de agonistas do GLP-1 para perda de peso em comparação com o uso de bupropiona-naltrexona foi associado ao risco aumentado de pancreatite¹⁰, gastroparesia¹³ e obstrução intestinal, mas não a doença biliar.

Dado o amplo uso desses medicamentos, esses eventos adversos, embora raros, devem ser considerados pelos pacientes que contemplam o uso dos medicamentos para perda de peso, pois o cálculo²⁹ de risco-benefício para esse grupo pode diferir daquele de pessoas que os utilizam para diabetes⁷.

As limitações incluem que, embora todos os usuários de agonistas de GLP-1 tivessem um histórico de obesidade¹ sem diabetes⁷, é incerto se todos os agonistas de GLP-1 foram usados para perda de peso.