Estudo demonstra que covid-19 grave é uma doença trombótica

A formação de trombos¹ em minúsculos vasos pulmonares (capilares²) é um dos primeiros efeitos da covid-19 grave, surgindo antes mesmo dos problemas respiratórios provocados pelo dano alveolar difuso.

Esta foi a conclusão de um estudo brasileiro recentemente publicado no Journal of Applied Physiology. Ao analisar autópsias de nove pacientes que faleceram devido à forma severa da doença, notou-se um padrão distinto, com mudanças na vascularização pulmonar e ocorrência de trombose³.

Na pesquisa, os especialistas apresentam, de forma inédita, detalhes sobre o dano endotelial e a geração de trombos¹ resultantes da infecção⁴. Essas descobertas, incluindo a constatação de que a formação de trombos¹ na microcirculação pulmonar é um aspecto central da covid-19, ajudam a compreender a fisiopatologia⁵ da doença e a desenvolver novas estratégias terapêuticas.

“Esse estudo foi a prova final do que vínhamos alertando desde o comecinho da pandemia⁶: a covid-19 grave é uma doença trombótica⁷. O vírus⁸ sars-cov-2 tem um tropismo⁹ pelo endotélio¹⁰ [é atraído para esse tecido¹¹], a camada de células¹² que reveste os vasos sanguíneos¹³. Portanto, ao invadir as células¹² endoteliais, ele afeta primeiro a microcirculação. O problema começa nos capilares² do pulmão¹⁴, para depois ir coagulando os vasos maiores, podendo atingir qualquer outro órgão”, explica a pneumologista Elnara Negri, professora da Faculdade de Medicina da USP (FMUSP), coautora do artigo e uma das primeiras pesquisadoras do mundo a trabalhar com essa hipótese.

No estudo, os pesquisadores utilizaram microscopia eletrônica para analisar o impacto do vírus⁸ nas células¹² endoteliais pulmonares de pacientes que morreram com covid-19 grave no Hospital das Clínicas da FMUSP.

Através de autópsias minimamente invasivas, em todas as amostras, foi detectada uma marcante presença de microangiopatia trombótica⁷, caracterizada por uma oclusão generalizada da microcirculação devido à trombose³. As análises foram feitas a partir de amostras de pacientes hospitalizados entre março e maio de 2020. Todos necessitaram de intubação, tratamento em unidades de terapia intensiva¹⁵ e faleceram por hipóxia¹⁶ refratária (insuficiência respiratória¹⁷). Vale destacar que nenhum paciente incluído no estudo foi tratado com anticoagulantes¹⁸, pois essa não era a diretriz para o tratamento de covid-19 naquele momento. Também não existiam vacinas disponíveis na época.

Leia sobre "Eventos trombóticos¹⁹ na Covid-19", "Trombose³ pulmonar" e "Insuficiência respiratória¹⁷: como ela acontece".

Negri explica que, revestindo o endotélio¹⁰, existe uma camada glicoproteica denominada glicocálix, que faz com que o sangue²⁰ passe naturalmente pelas artérias²¹, veias²² e capilares² sem coagular²³.

“Alguns estudos anteriores realizados por Helena Nader na Unifesp [Universidade Federal de São Paulo] mostraram que, para invadir a célula²⁴, o vírus⁸ se liga principalmente ao receptor ACE-2 [proteína encontrada na superfície de diversas células¹² do corpo, inclusive nas do epitélio²⁵ e endotélio¹⁰ do sistema respiratório²⁶]. No entanto, antes disso, ele se liga ao heparan sulfato [um polissacarídeo] associado à membrana das células¹² endoteliais, que forma justamente o glicocálix. Portanto, quando o sars-cov-2 invade o endotélio¹⁰, ele o descama e destrói o glicocálix. Isso resulta em exposição tecidual e na coagulação²⁷ intravascular²⁸, começando na microcirculação”, detalha Negri.

Como a ação inicial do vírus⁸ é na microcirculação pulmonar, os exames de contraste para identificar a presença de trombos¹ em vasos maiores, que foram realizados em pacientes com covid-19 grave na época, nunca detectaram o problema precocemente.

No entanto, explica Negri, a disfunção endotelial é um fenômeno-chave na covid-19, pois está diretamente associada à ativação da resposta inflamatória característica da doença. “A invasão massiva do vírus⁸ e a destruição do endotélio¹⁰ promovem a ruptura da barreira endotelial e o recrutamento de células¹² imunes circulantes, ativando vias relacionadas à trombogênese e à inflamação”, diz.

No artigo publicado, os pesquisadores relatam a caracterização ultraestrutural do dano microvascular alveolar na insuficiência respiratória¹⁷ grave por covid-19. Segundo eles, a disfunção endotelial é um fenômeno chave na covid-19, induzida por infecção⁴ endotelial viral direta e inflamação²⁹ secundária, afetando principalmente a circulação³⁰ microvascular.

No entanto, poucos estudos descreveram os aspectos subcelulares da microvasculatura pulmonar e os fenômenos trombóticos¹⁹ associados, que estão amplamente presentes nos casos graves de covid-19.

Para tanto, neste estudo observacional transversal realizou-se microscopia eletrônica de transmissão e varredura em nove amostras pulmonares de pacientes que faleceram por covid-19, obtidas por meio de autópsias minimamente invasivas em São Paulo, Brasil, em 2020.

Todos os pacientes faleceram por insuficiência respiratória aguda³¹ e apresentavam trombose³ microvascular na histologia.

A microscopia eletrônica revelou áreas de dano endotelial com ruptura da lâmina basal³² e infecção⁴ viral nas células¹² endoteliais. Na luz capilar³³, é retratada a ultraestrutura dos trombos¹, com empilhamento de hemácias³⁴, dismorfismo e hemólise³⁵, redes de fibrina³⁶ e armadilhas extracelulares.

Essa descrição ilustra a complexa fisiopatologia⁵ da trombose³ microvascular em nível celular, o que leva a algumas das características peculiares da covid-19 grave.

Neste estudo, a microscopia eletrônica foi usada para explicar a fisiopatologia⁵ da insuficiência respiratória¹⁷ na covid-19 grave. Antes do advento da vacinação, ao entrar no sistema respiratório²⁶, o vírus⁸ progredia rapidamente para a rede capilar³³ alveolar e, antes de causar edema³⁷ alveolar exsudativo³⁸, causava principalmente trombose³ da microcirculação pulmonar com complacência pulmonar preservada, explicando a “hipóxia¹⁶ feliz”.

Negri explicou melhor esse fenômeno. “Como na covid-19 grave a queda inicial da oxigenação no sangue²⁰ é secundária à trombose³ dos capilares² pulmonares e não há inicialmente acúmulo de líquido no pulmão¹⁴, o órgão não fica ‘encharcado’ nem perde sua complacência. Isso quer dizer que o pulmão¹⁴ do paciente com covid-19 grave inicial não se parece com uma esponja cheia de líquido, como é o caso de pacientes com síndrome³⁹ de desconforto respiratório. Pelo contrário, na instalação da insuficiência respiratória¹⁷ associada à covid-19 grave, o pulmão¹⁴ está desidratado e, apesar de o ar chegar até o alvéolo pulmonar⁴⁰, ele não consegue passar para a circulação³⁰ por causa da formação de coágulos”, explica.

Negri conta que, nesses casos, o paciente consegue facilmente encher o pulmão¹⁴ de ar, mas o oxigênio não consegue passar para o sangue²⁰, pois os capilares² estão obstruídos. “Isso explica a chamada happy hipoxia¹⁶ [hipóxia¹⁶ feliz], ou seja, o paciente não sente que sua oxigenação está baixa e não tem falta de ar”, diz.

Por isso o momento da anticoagulação é de fundamental importância nesta doença. “O segredo para tratar o paciente com covid-19 grave é mantê-lo hidratado e usar anticoagulante⁴¹ na dose certa, checando o nível adequado de anticoagulação em ambiente hospitalar assim que ele começa a dessaturar, ou seja, ter baixa de oxigênio no sangue²⁰. Depois disso, é preciso manter controle diário dos níveis terapêuticos de anticoagulação por meio de exames de sangue²⁰, sempre em ambiente hospitalar para não haver risco de sangramento, e a profilaxia de quatro a seis semanas em média após a alta, que é o tempo de o endotélio¹⁰ se refazer”, comenta.

Outro estudo recém-publicado na Nature Medicine por cientistas britânicos reforça o caráter de formação de trombos¹ do sars-cov-2. No trabalho, os únicos marcadores de prognóstico⁴² para covid longa identificados foram fibrinogênio⁴³ e dímero D – duas proteínas⁴⁴ associadas à coagulação²⁷.

“O estudo mostra que a covid longa resulta de trombose³ que não foi tratada adequadamente. O problema na microcirculação pode persistir em diversos órgãos, inclusive no cérebro⁴⁵, coração⁴⁶ e músculos⁴⁷, como se o paciente sofresse pequenos infartos”, explica Negri.

Veja também sobre "O papel do dímero-D na coagulação²⁷ do sangue²⁰ e na covid-19", "Síndrome³⁹ pós-Covid" e "Coagulação²⁷ intravascular²⁸ disseminada".

Neste outro estudo, os pesquisadores demonstraram como perfis agudos de biomarcadores sanguíneos predizem déficits cognitivos⁴⁸ 6 e 12 meses após a hospitalização por covid-19.

Eles relatam que os déficits cognitivos⁴⁸ pós-COVID, incluindo a “névoa cerebral”, são clinicamente complexos, com componentes objetivos e subjetivos. Apesar de serem comuns e debilitantes e poderem afetar a capacidade de trabalho, as suas bases biológicas permanecem desconhecidas.

Neste estudo de coorte⁴⁹ prospectivo⁵⁰ de 1.837 adultos hospitalizados com covid-19, identificou-se dois perfis distintos de biomarcadores medidos durante a admissão aguda, que predizem resultados cognitivos⁴⁸ 6 e 12 meses após a covid-19.

Um primeiro perfil liga o fibrinogênio⁴³ elevado em relação à proteína C reativa com déficits cognitivos⁴⁸ objetivos e subjetivos. Um segundo perfil liga o dímero D elevado em relação à proteína C reativa com déficits cognitivos⁴⁸ subjetivos e impacto ocupacional. Esse segundo perfil foi mediado por cansaço e falta de ar.

Nenhum dos perfis foi significativamente mediado por depressão ou ansiedade. Os resultados foram robustos nas análises secundárias. Eles foram replicados e sua especificidade para a covid-19 foi testada em um conjunto de dados de registros eletrônicos de saúde⁵¹ em grande escala.

Essas descobertas fornecem insights sobre a biologia heterogênea dos déficits cognitivos⁴⁸ pós-COVID.

Fontes:
Journal of Applied Physiology, Vol. 135, Nº 4, em 02 de outubro de 2023.
Nature Medicine, publicação em 31 de agosto de 2023.
Jornal da USP, notícia publicada em 09 de outubro de 2023.