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Mutações raras em embriões podem aumentar o risco de desenvolver esquizofrenia

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Sabe-se que os fatores genéticos desempenham o maior papel no risco de desenvolver esquizofrenia1, mas poucos dos genes envolvidos foram identificados. Agora, pesquisadores descobriram mutações relevantes que ocorrem em embriões.

De acordo com o estudo, publicado na revista Cell Genomics, mutações genéticas raras que ocorrem durante os primeiros dias de desenvolvimento do embrião podem aumentar o risco de desenvolver esquizofrenia1 mais tarde na vida. As descobertas podem ajudar a revelar novos tratamentos.

Cerca de 1 em cada 300 pessoas tem esquizofrenia1, com sintomas2 que incluem alucinações3, fala confusa e perda de interesse nas atividades cotidianas. É amplamente aceito que os fatores genéticos desempenham o maior papel no desenvolvimento da doença, com fatores ambientais, como baixo peso ao nascer ou uso de drogas psicoativas, tendo apenas uma influência menor. Apesar disso, pesquisadores identificaram apenas cerca de uma dúzia das variantes genéticas envolvidas.

Agora, Christopher Walsh, do Hospital Infantil de Boston, em Massachusetts, EUA, e seus colegas encontraram evidências de que mutações não hereditárias ou somáticas – aquelas que ocorrem por acaso durante o desenvolvimento do embrião – podem contribuir para o risco de esquizofrenia1 mais tarde na vida. Todas as mutações anteriores ligadas à condição são transmitidas pelos pais.

Os pesquisadores analisaram dados genéticos previamente extraídos de amostras de sangue4 de mais de 12.800 adultos com esquizofrenia1 e mais de 11.600 pessoas sem a doença.

Eles descobriram que parte de um gene chamado NRXN1 foi deletada em seis pessoas com esquizofrenia1, mas não em pessoas sem a doença. Como a mutação5 estava presente em 14 a 43% das células sanguíneas6 desses seis indivíduos, ela deve ter ocorrido em uma célula7 durante os primeiros dias de desenvolvimento do embrião antes de se propagar pelos descendentes dessa célula7, diz Walsh. Em contraste, as mutações herdadas geralmente estão presentes em todas as células8 do corpo.

Saiba mais sobre "Esquizofrenia1", "Psicoses" e "Mutações genéticas".

“Com base em trabalhos anteriores, sabemos que mutações como essa detectadas no sangue4 provavelmente afetam uma proporção semelhante de outros tipos de células8 do corpo, incluindo o cérebro9, onde a esquizofrenia1 se instala”, diz Walsh. O NRXN1 é importante para o aprendizado porque codifica uma proteína que regula o número e a densidade das conexões entre as células nervosas10, ou neurônios11, no cérebro9, diz ele.

Em um conjunto diferente de seis participantes com esquizofrenia1 que não responderam a um medicamento para esquizofrenia1 chamado clozapina, a equipe encontrou mutações em um gene chamado ABCB11 em 18 a 27% de suas células sanguíneas6. Este gene codifica uma proteína envolvida no transporte de sais digestivos no fígado12, mas não foi previamente associada à esquizofrenia1 e seu papel no cérebro9 não é claro, diz Walsh. Um pequeno número de pessoas sem esquizofrenia1 tinha essas mutações, mas é possível que desenvolvam a doença no futuro, diz ele.

Ao analisar dados genéticos previamente coletados do cérebro9 das pessoas, a equipe descobriu que o ABCB11 estava ativo em neurônios11 que produzem o hormônio13 “da felicidade” dopamina14, e essas células8 são alvo de “quase todos os nossos medicamentos conhecidos para esquizofrenia”, diz Walsh.

Isso sugere que ter o gene ABCB11 pode ser necessário para colocar esses medicamentos nos neurônios11 produtores de dopamina14, e as mutações interrompem isso, diz Walsh. “Direcionar o ABCB11 pode ser importante para ajudar alguns desses pacientes resistentes a medicamentos a se tornarem mais tratáveis com os medicamentos atuais que temos”. Mas isso precisa ser testado, diz ele.

Uma limitação do estudo é que a equipe carece de informações detalhadas sobre fatores de estilo de vida – como o uso de drogas psicoativas – que podem diferir entre pessoas com e sem esquizofrenia1 e, portanto, afetar os resultados, diz Atsushi Takata do RIKEN Center for Brain Science no Japão.

No entanto, as descobertas “podem fornecer novos insights sobre o processo biológico e os mecanismos associados a essa condição, que, por sua vez, podem informar o desenvolvimento de tratamento”, diz Elliott Rees, da Cardiff University, no Reino Unido.

Variantes de número de cópias somáticas associadas à esquizofrenia1 de 12.834 casos revelam interrupções recorrentes de NRXN1 e ABCB11

Destaques

  • Variantes do número de cópias somáticas são mais comuns em casos de esquizofrenia1 do que em controles.
  • Deleções somáticas recorrentes dos éxons 1-5 de NRXN1 em casos de esquizofrenia1.
  • Deleções intragênicas recorrentes de ABCB11 em casos de esquizofrenia1.
  • ABCB11 é especificamente enriquecido em um subconjunto de neurônios11 dopaminérgicos no cérebro9 humano.

Resumo

Embora as variantes do número de cópias (VNCs) germinativas contribuam para o risco de esquizofrenia1 (SQZ), a contribuição das VNCs somáticas (VNCss) - presentes em algumas, mas não em todas as células8 - permanece desconhecida.

Identificou-se VNCss usando matrizes de genótipos derivados do sangue4 de 12.834 casos de SQZ e 11.648 controles, filtrando VNCss em loci com mutação5 recorrente em distúrbios clonais do sangue4.

VNCss provavelmente do desenvolvimento precoce foram mais comuns nos casos (0,91%) do que nos controles (0,51%, p = 2,68e-4), com deleções somáticas recorrentes dos éxons 1-5 do gene NRXN1 em cinco casos de SQZ.

Mapas Hi-C revelaram loops ectópicos15 específicos de alelos16 se formando entre um potencial promotor críptico e elementos cis-reguladores não codificantes após deleções 5' no NRXN1.

Também observou-se deleções intragênicas recorrentes do ABCB11, que codifica um transportador implicado na resposta antipsicótica, em cinco casos de SQZ resistentes ao tratamento e mostrou-se que o ABCB11 é especificamente enriquecido em neurônios11 formando projeções dopaminérgicas mesocorticais e mesolímbicas.

Esses resultados indicam papéis potenciais de variantes do número de cópias somáticas no risco esquizofrenia1.

Leia sobre "Genética - conceitos básicos" e "O que saber sobre os antipsicóticos".

 

Fontes:
Cell Genomics, publicação em 06 de julho de 2023.
New Scientist, notícia publicada em 06 de julho de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2023. Mutações raras em embriões podem aumentar o risco de desenvolver esquizofrenia. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1441915/mutacoes-raras-em-embrioes-podem-aumentar-o-risco-de-desenvolver-esquizofrenia.htm>. Acesso em: 28 fev. 2024.

Complementos

1 Esquizofrenia: Doença mental do grupo das Psicoses, caracterizada por alterações emocionais, de conduta e intelectuais, caracterizadas por uma relação pobre com o meio social, desorganização do pensamento, alucinações auditivas, etc.
2 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
3 Alucinações: Perturbações mentais que se caracterizam pelo aparecimento de sensações (visuais, auditivas, etc.) atribuídas a causas objetivas que, na realidade, inexistem; sensações sem objeto. Impressões ou noções falsas, sem fundamento na realidade; devaneios, delírios, enganos, ilusões.
4 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
5 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
6 Células Sanguíneas: Células encontradas no líquido corpóreo circulando por toda parte do SISTEMA CARDIOVASCULAR.
7 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
8 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
9 Cérebro: Derivado do TELENCÉFALO, o cérebro é composto dos hemisférios direito e esquerdo. Cada hemisfério contém um córtex cerebral exterior e gânglios basais subcorticais. O cérebro inclui todas as partes dentro do crânio exceto MEDULA OBLONGA, PONTE e CEREBELO. As funções cerebrais incluem as atividades sensório-motora, emocional e intelectual.
10 Células Nervosas: Unidades celulares básicas do tecido nervoso. Cada neurônio é formado por corpo, axônio e dendritos. Sua função é receber, conduzir e transmitir impulsos no SISTEMA NERVOSO.
11 Neurônios: Unidades celulares básicas do tecido nervoso. Cada neurônio é formado por corpo, axônio e dendritos. Sua função é receber, conduzir e transmitir impulsos no SISTEMA NERVOSO. Sinônimos: Células Nervosas
12 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
13 Hormônio: Substância química produzida por uma parte do corpo e liberada no sangue para desencadear ou regular funções particulares do organismo. Por exemplo, a insulina é um hormônio produzido pelo pâncreas que diz a outras células quando usar a glicose para energia. Hormônios sintéticos, usados como medicamentos, podem ser semelhantes ou diferentes daqueles produzidos pelo organismo.
14 Dopamina: É um mediador químico presente nas glândulas suprarrenais, indispensável para a atividade normal do cérebro.
15 Ectópicos: Relativo à ectopia, ou seja, à posição anômala de um órgão.
16 Alelos: 1. Que ocupa os mesmos loci (locais) nos cromossomos (diz-se de gene). 2. Em genética, é cada uma das formas que um gene pode apresentar e que determina características diferentes.
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