Mutações raras em embriões podem aumentar o risco de desenvolver esquizofrenia

Sabe-se que os fatores genéticos desempenham o maior papel no risco de desenvolver esquizofrenia¹, mas poucos dos genes envolvidos foram identificados. Agora, pesquisadores descobriram mutações relevantes que ocorrem em embriões.

De acordo com o estudo, publicado na revista Cell Genomics, mutações genéticas raras que ocorrem durante os primeiros dias de desenvolvimento do embrião podem aumentar o risco de desenvolver esquizofrenia¹ mais tarde na vida. As descobertas podem ajudar a revelar novos tratamentos.

Cerca de 1 em cada 300 pessoas tem esquizofrenia¹, com sintomas² que incluem alucinações³, fala confusa e perda de interesse nas atividades cotidianas. É amplamente aceito que os fatores genéticos desempenham o maior papel no desenvolvimento da doença, com fatores ambientais, como baixo peso ao nascer ou uso de drogas psicoativas, tendo apenas uma influência menor. Apesar disso, pesquisadores identificaram apenas cerca de uma dúzia das variantes genéticas envolvidas.

Agora, Christopher Walsh, do Hospital Infantil de Boston, em Massachusetts, EUA, e seus colegas encontraram evidências de que mutações não hereditárias ou somáticas – aquelas que ocorrem por acaso durante o desenvolvimento do embrião – podem contribuir para o risco de esquizofrenia¹ mais tarde na vida. Todas as mutações anteriores ligadas à condição são transmitidas pelos pais.

Os pesquisadores analisaram dados genéticos previamente extraídos de amostras de sangue⁴ de mais de 12.800 adultos com esquizofrenia¹ e mais de 11.600 pessoas sem a doença.

Eles descobriram que parte de um gene chamado NRXN1 foi deletada em seis pessoas com esquizofrenia¹, mas não em pessoas sem a doença. Como a mutação⁵ estava presente em 14 a 43% das células sanguíneas⁶ desses seis indivíduos, ela deve ter ocorrido em uma célula⁷ durante os primeiros dias de desenvolvimento do embrião antes de se propagar pelos descendentes dessa célula⁷, diz Walsh. Em contraste, as mutações herdadas geralmente estão presentes em todas as células⁸ do corpo.

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“Com base em trabalhos anteriores, sabemos que mutações como essa detectadas no sangue⁴ provavelmente afetam uma proporção semelhante de outros tipos de células⁸ do corpo, incluindo o cérebro⁹, onde a esquizofrenia¹ se instala”, diz Walsh. O NRXN1 é importante para o aprendizado porque codifica uma proteína que regula o número e a densidade das conexões entre as células nervosas¹⁰, ou neurônios¹¹, no cérebro⁹, diz ele.

Em um conjunto diferente de seis participantes com esquizofrenia¹ que não responderam a um medicamento para esquizofrenia¹ chamado clozapina, a equipe encontrou mutações em um gene chamado ABCB11 em 18 a 27% de suas células sanguíneas⁶. Este gene codifica uma proteína envolvida no transporte de sais digestivos no fígado¹², mas não foi previamente associada à esquizofrenia¹ e seu papel no cérebro⁹ não é claro, diz Walsh. Um pequeno número de pessoas sem esquizofrenia¹ tinha essas mutações, mas é possível que desenvolvam a doença no futuro, diz ele.

Ao analisar dados genéticos previamente coletados do cérebro⁹ das pessoas, a equipe descobriu que o ABCB11 estava ativo em neurônios¹¹ que produzem o hormônio¹³ “da felicidade” dopamina¹⁴, e essas células⁸ são alvo de “quase todos os nossos medicamentos conhecidos para esquizofrenia”, diz Walsh.

Isso sugere que ter o gene ABCB11 pode ser necessário para colocar esses medicamentos nos neurônios¹¹ produtores de dopamina¹⁴, e as mutações interrompem isso, diz Walsh. “Direcionar o ABCB11 pode ser importante para ajudar alguns desses pacientes resistentes a medicamentos a se tornarem mais tratáveis com os medicamentos atuais que temos”. Mas isso precisa ser testado, diz ele.

Uma limitação do estudo é que a equipe carece de informações detalhadas sobre fatores de estilo de vida – como o uso de drogas psicoativas – que podem diferir entre pessoas com e sem esquizofrenia¹ e, portanto, afetar os resultados, diz Atsushi Takata do RIKEN Center for Brain Science no Japão.

No entanto, as descobertas “podem fornecer novos insights sobre o processo biológico e os mecanismos associados a essa condição, que, por sua vez, podem informar o desenvolvimento de tratamento”, diz Elliott Rees, da Cardiff University, no Reino Unido.

Variantes de número de cópias somáticas associadas à esquizofrenia¹ de 12.834 casos revelam interrupções recorrentes de NRXN1 e ABCB11

Destaques

• Variantes do número de cópias somáticas são mais comuns em casos de esquizofrenia¹ do que em controles.
• Deleções somáticas recorrentes dos éxons 1-5 de NRXN1 em casos de esquizofrenia¹.
• Deleções intragênicas recorrentes de ABCB11 em casos de esquizofrenia¹.
• ABCB11 é especificamente enriquecido em um subconjunto de neurônios¹¹ dopaminérgicos no cérebro⁹ humano.

Resumo

Embora as variantes do número de cópias (VNCs) germinativas contribuam para o risco de esquizofrenia¹ (SQZ), a contribuição das VNCs somáticas (VNCss) - presentes em algumas, mas não em todas as células⁸ - permanece desconhecida.

Identificou-se VNCss usando matrizes de genótipos derivados do sangue⁴ de 12.834 casos de SQZ e 11.648 controles, filtrando VNCss em loci com mutação⁵ recorrente em distúrbios clonais do sangue⁴.

VNCss provavelmente do desenvolvimento precoce foram mais comuns nos casos (0,91%) do que nos controles (0,51%, p = 2,68e-4), com deleções somáticas recorrentes dos éxons 1-5 do gene NRXN1 em cinco casos de SQZ.

Mapas Hi-C revelaram loops ectópicos¹⁵ específicos de alelos¹⁶ se formando entre um potencial promotor críptico e elementos cis-reguladores não codificantes após deleções 5' no NRXN1.

Também observou-se deleções intragênicas recorrentes do ABCB11, que codifica um transportador implicado na resposta antipsicótica, em cinco casos de SQZ resistentes ao tratamento e mostrou-se que o ABCB11 é especificamente enriquecido em neurônios¹¹ formando projeções dopaminérgicas mesocorticais e mesolímbicas.

Esses resultados indicam papéis potenciais de variantes do número de cópias somáticas no risco esquizofrenia¹.

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Fontes:
Cell Genomics, publicação em 06 de julho de 2023.
New Scientist, notícia publicada em 06 de julho de 2023.