Como o cromossomo Y torna alguns tipos de câncer mais mortais

O cromossomo¹ Y pode explicar por que os homens são menos propensos do que as mulheres a sobreviver a alguns tipos de câncer², de acordo com estudos que combinam dados de camundongos e humanos.

Dois estudos, ambos publicados na revista Nature, abordam cânceres particularmente agressivos em homens: câncer² colorretal e câncer² de bexiga³. Um estudo descobriu que a perda de todo o cromossomo¹ Y em algumas células⁴ – que ocorre naturalmente à medida que os homens envelhecem – aumenta o risco de câncer² de bexiga³ agressivo e pode permitir que os tumores da bexiga³ escapem da detecção pelo sistema imunológico⁵. O outro descobriu que um determinado gene do cromossomo¹ Y em camundongos aumenta o risco de alguns cânceres colorretais se espalharem para outras partes do corpo.

Juntos, os dois estudos são um passo para entender por que tantos tipos de câncer² têm uma tendência para os homens, diz Sue Haupt, pesquisadora de câncer² do George Institute of Global Health em Sydney, Austrália, que não esteve envolvida no trabalho. “Está ficando claro que está além do estilo de vida”, diz ela. “Existe um componente genético.”

Há muito tempo se atribui ao estilo de vida a culpa pelo fato de que muitos cânceres não reprodutivos tendem a ser mais frequentes e mais agressivos em homens do que em mulheres. Os homens são mais propensos a fumar e beber álcool, por exemplo. Mas mesmo quando esses fatores são considerados, persistem algumas diferenças na taxa ou gravidade do câncer² entre homens e mulheres.

Enquanto isso, os pesquisadores também descobriram que o cromossomo¹ Y pode ser perdido espontaneamente durante a divisão celular. À medida que os homens envelhecem, a proporção de células sanguíneas⁶ sem Y aumenta, e uma abundância dessas células⁴ tem sido associada a condições como doenças cardíacas, doenças neurodegenerativas e alguns tipos de câncer².

Para saber mais sobre como esse processo pode afetar o câncer² de bexiga³ — um câncer² com viés masculino — Dan Theodorescu, pesquisador de câncer² do Cedars-Sinai Medical Center em Los Angeles, Califórnia, e seus colegas estudaram células⁴ humanas de câncer² de bexiga³ que perderam seu cromossomo¹ Y espontaneamente, ou o tiveram removido usando a edição do genoma CRISPR-Cas9.

A equipe descobriu que essas células⁴ cancerígenas eram mais agressivas quando transplantadas para camundongos do que células⁴ comparáveis que ainda tinham seu cromossomo¹ Y. Eles também descobriram que as células⁴ imunes ao redor dos tumores sem cromossomos⁷ Y tendiam a ser disfuncionais⁸.

Em camundongos, um anticorpo⁹ terapêutico que pode restaurar a atividade dessas células⁴ imunes foi mais eficaz contra esses tumores sem Y do que contra tumores que ainda tinham seu cromossomo¹ Y. A equipe encontrou uma tendência semelhante em tumores humanos. Essa descoberta é “a mensagem mais importante” do estudo, diz Jan Dumanski, geneticista da Universidade de Uppsala, na Suécia, que não participou da pesquisa, porque sugere uma maneira melhor de tratar esses tipos de câncer². Anticorpos¹⁰ semelhantes, chamados de inibidores de checkpoint, já são usados clinicamente contra alguns tumores.

Em um estudo separado, uma equipe que trabalha com câncer² colorretal em camundongos descobriu que um gene no cromossomo¹ Y chamado KDM5D pode enfraquecer as conexões entre as células⁴ tumorais, ajudando as células⁴ a se separarem e se espalharem para outras partes do corpo. Quando esse gene foi deletado, as células⁴ tumorais tornaram-se menos invasivas e mais propensas a serem reconhecidas pelas células⁴ do sistema imunológico⁵.

Isso também representa um alvo potencial para terapias anticancerígenas, diz o co-autor Ronald DePinho, pesquisador de câncer² do MD Anderson Cancer² Center da Universidade do Texas, em Houston. “Este é um alvo medicável.”

Leia sobre "Genética - conceitos básicos", "Mutações cromossômicas" e "Mutações genéticas".

O contraste entre as duas descobertas – um papel protetor para o cromossomo¹ Y no câncer² de bexiga³ e um papel prejudicial para um gene do cromossomo¹ Y no câncer² colorretal – enfatiza a importância do contexto no câncer², diz Theodorescu. “Nem todo tumor¹¹ terá o mesmo comportamento biológico”, diz ele, e os pesquisadores precisarão observar o efeito da perda do cromossomo¹ Y em vários órgãos e tipos de tumor¹¹.

Esse contexto pode variar com base não apenas no órgão afetado, mas até mesmo na localização do tumor¹¹ no órgão e na presença ou ausência de outras mutações genéticas, diz Haupt. “Você não pode generalizar”, diz ela. “Quando as pessoas simplesmente jogam todos os dados juntos, elas não entendem o ponto.”

A perda do cromossomo¹ Y no câncer² impulsiona o crescimento pela evasão da imunidade¹² adaptativa

A perda do cromossomo¹ Y (PCY) é observada em vários tipos de câncer², incluindo 10 a 40% dos cânceres de bexiga³, mas seu significado clínico e biológico é desconhecido. Nesta pesquisa, usando estudos genômicos e transcriptômicos, relatou-se que a PCY se correlaciona com prognósticos ruins em pacientes com câncer² de bexiga³.

Foram realizados estudos aprofundados de células⁴ de câncer² de bexiga³ mutantes com PCY natural, bem como aquelas com deleção direcionada do cromossomo¹ Y por CRISPR-Cas9. Os tumores Y-positivos (Y+) e Y-negativos (Y-) cresceram de forma semelhante in vitro, enquanto os tumores Y- foram mais agressivos do que os tumores Y+ em hospedeiros imunocompetentes de maneira dependente de células⁴ T.

Análises de citometria de fluxo de alta dimensão demonstraram que os tumores Y- promovem disfunção marcante ou exaustão de células⁴ T CD8+ no microambiente tumoral.

Essas descobertas foram validadas usando sequenciamento de RNA de núcleo único e avaliação proteômica¹³ espacial de cânceres de bexiga³ humanos.

Digno de nota, em comparação com tumores Y+, os tumores Y- exibiram uma resposta aumentada à terapia de bloqueio do checkpoint imunológico anti-PD-1 em camundongos e pacientes com câncer².

Juntos, esses resultados demonstram que as células⁴ cancerígenas com mutações de PCY alteram a função das células⁴ T, promovendo a exaustão das células⁴ T e sensibilizando-as para a imunoterapia direcionada ao PD-1.

Este trabalho fornece informações sobre a biologia básica da mutação¹⁴ de perda do cromossomo¹ Y e potenciais biomarcadores para melhorar a imunoterapia contra o câncer².

A regulação positiva da histona desmetilase KDM5D leva às diferenças sexuais no câncer² de cólon¹⁵

O sexo exerce um profundo impacto na incidência¹⁶, espectro e resultados do câncer², mas as bases moleculares e genéticas de tais diferenças sexuais são mal definidas e presumivelmente atribuídas a genes do cromossomo¹ X e hormônios sexuais.

Essas diferenças entre os sexos são particularmente proeminentes no câncer² colorretal (CCR), no qual os homens apresentam metástases¹⁷ e mortalidade¹⁸ mais altas.

Um modelo de CCR murino, manipulado com um transgene induzível que codifica o mutante oncogênico KRAS G12D e alelos¹⁹ nulos condicionais dos supressores tumorais Apc e Trp53 (designado iKAP), revelou mais metástases¹⁷ e piores resultados especificamente em machos com CCR com mutante oncogênico KRAS (KRAS*).

Análises moleculares e transcriptômicas cruzadas integradas identificaram o gene histona desmetilase KDM5D do cromossomo¹ Y como um gene transcricionalmente regulado pela ativação mediada por KRAS* do fator de transcrição STAT4.

As alterações na marca da cromatina²⁰ e no transcriptoma dependentes de KDM5D mostraram repressão dos reguladores da junção apertada da célula²¹ epitelial e dos componentes complexos do complexo principal de histocompatibilidade classe I.

A deleção de Kdm5d em células⁴ cancerígenas iKAP aumentou a integridade da junção apertada, diminuiu a invasão celular e aumentou a morte de células⁴ cancerígenas por células⁴ T CD8+. Por outro lado, camundongos iAP manipulados com um transgene Kdm5d para fornecer expressão constitutiva de Kdm5d especificamente em células⁴ cancerígenas iAP mostraram uma propensão aumentada para tumores mais invasivos in vivo.

Assim, a regulação positiva da KDM5D do cromossomo¹ Y mediada por KRAS*-STAT4 contribui substancialmente para as diferenças sexuais no CCR com KRAS* por meio de sua interrupção das propriedades de adesão de células⁴ cancerígenas e imunidade¹² tumoral, fornecendo uma estratégia terapêutica²² acionável para redução do risco de metástase²³ para homens afligidos com CCR com KRAS*.

Veja também sobre "Câncer² da bexiga³", "Câncer² Colorretal" e "O que são metástases¹⁷".

Fontes:
Nature, publicação em 21 de junho de 2023.
Nature, publicação em 21 de junho de 2023.
Nature, notícia publicada em 21 de junho de 2023.