Como os desequilíbrios cromossômicos podem levar ao câncer

Uma análise de 11.000 cânceres humanos revela como grandes alterações cromossômicas podem promover ou retardar o crescimento do tumor¹.

Usando uma ferramenta computacional desenvolvida por eles, pesquisadores da Harvard Medical School, do Broad Institute of MIT and Harvard e do Dana-Farber Cancer² Institute descobriram que ter poucas ou muitas cópias de certos cromossomos³ ou partes de cromossomos³ – um estado conhecido como aneuploidia⁴ – impulsiona a progressão do câncer².

As descobertas, publicadas na Nature, podem levar a novas formas de orientar o tratamento do câncer² ou desenvolver medicamentos direcionados.

A grande maioria das células⁵ cancerígenas exibe aneuploidia⁴, mas, por décadas, os pesquisadores debateram se a aneuploidia⁴ promove o crescimento de cânceres ou é simplesmente um efeito colateral⁶ do rápido crescimento das células⁵ cancerígenas. Essas mudanças em grande escala no DNA têm sido difíceis de estudar.

Usando a nova ferramenta, a equipe multi-institucional comparou grandes alterações cromossômicas em células⁵ tumorais de quase 11.000 pacientes com câncer² e identificou regiões-chave do cromossomo⁷ que, quando duplicadas ou deletadas, eram prejudiciais ou benéficas para as células⁵ tumorais.

O trabalho também revelou um novo papel para um conhecido gene do câncer² chamado WRN. A equipe disse que esse resultado mostra como esse tipo de análise pode revelar novas descobertas sobre a biologia do câncer².

“Este estudo fornece uma resposta computacional, usando diretamente amostras de tumores de pacientes, para a velha questão de saber se esses eventos em larga escala estão realmente causando câncer² ou apenas acompanhando o passeio”, disse o oncologista e co-autor sênior⁸ Rameen Beroukhim, professor associado de medicina da HMS no Dana-Farber e membro associado do Programa de Câncer² do Broad Institute.

“Descobrimos que essas aneuploidias⁹ estão sendo selecionadas diretamente a favor ou contra, dependendo de seu impacto nas células⁵ cancerígenas”, disse ele.

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Um problema comum

A maioria das células⁵ humanas contém 23 pares de cromossomos³. No final do século 19, os cientistas notaram que os tumores geralmente tinham células⁵ com números anormais de cromossomos³.

Mais recentemente, estudos mostraram que aneuploidias⁹ – que também incluem duplicações ou deleções de braços inteiros de cromossomos³ – estão presentes em quase 90% dos cânceres humanos, geralmente aparecem no início do câncer² e estão associadas a piores resultados clínicos.

Alguns pesquisadores suspeitavam que as aneuploidias⁹ apareciam devido à grave desregulação das células⁵ cancerígenas e não tinham nenhum impacto real sobre o câncer². Como as regiões de DNA deletadas ou duplicadas envolvidas em uma aneuploidia⁴ podem incluir centenas ou milhares de genes, tem sido difícil definir qualquer mecanismo molecular pelo qual uma aneuploidia⁴ afeta o crescimento do tumor¹.

“Sabíamos há mais de um século que essas aneuploidias⁹ eram realmente proeminentes nos genomas do câncer², mas não tínhamos ótimos métodos para estudá-las”, disse a co-autora sênior⁸ Alison Taylor, ex-colega de pós-doutorado no laboratório do co-autor Matthew Meyerson no Dana-Farber e no Broad Institute, que agora é professora assistente de patologia¹⁰ e biologia celular no Columbia University Medical Center.

Para estudar a aneuploidia⁴ no câncer², Beroukhim e Taylor, em colaboração com a primeira autora Juliann Shih e outros colegas, se perguntaram se poderiam tirar proveito de outros tipos mais curtos de alterações cromossômicas em células⁵ cancerígenas e descobrir quais seções de cromossomos³ podem desempenhar um papel no crescimento e sobrevivência¹¹ do tumor¹.

“Existem mudanças em grande escala que não se encaixam perfeitamente na definição típica de aneuploidia⁴, mas ainda afetam uma grande parte de um braço cromossômico”, disse Shih, ex-bióloga computacional associada do Broad Institute e agora residente em medicina interna na Kirk Kerkorian School of Medicine da Universidade de Nevada, Las Vegas.

“Começamos a pensar que esses eventos mais curtos poderiam nos dar sinais¹² sobre se as células⁵ cancerígenas estavam selecionando certas alterações cromossômicas”.

O longo e o curto

A equipe desenvolveu um método, apelidado de BISCUT para Breakpoint Identification of Significant Cancer² Undiscovered Targets (Identificação de Ponto de Interrupção de Alvos Não Descobertos de Câncer² Significativos), para analisar onde grandes mudanças eram mais prováveis de começar ou terminar em cada cromossomo⁷.

Se o início e os pontos finais estivessem em pontos completamente aleatórios, isso sugeriria que a aneuploidia⁴ não teve impacto direto na sobrevivência¹¹ das células⁵ cancerígenas.

No entanto, se uma região específica fosse frequentemente incluída em uma alteração cromossômica em larga escala, isso indicaria que a aneuploidia⁴ que abrange essa área estava ajudando as células⁵ cancerígenas a sobreviver.

Por outro lado, se uma região fosse frequentemente excluída, isso sugeriria que a aneuploidia⁴ que envolve essa área matou células⁵ cancerígenas ou retardou seu crescimento.

Os pesquisadores usaram o BISCUT para analisar 10.872 amostras de tumores de 33 tipos de câncer² usando dados do The Cancer² Genome Atlas¹³.

A análise revelou 193 regiões dentro ou perto de aneuploidias⁹ que as células⁵ cancerígenas pareciam estar selecionando a favor ou contra. Menos da metade incluía genes do câncer² conhecidos.

O grupo de Beroukhim também descobriu que as frequências de aneuploidias⁹ em diferentes cromossomos³ estavam correlacionadas com a pressão de seleção prevista nas regiões dentro das aneuploidias⁹.

“Essa foi uma maneira bastante clara de mostrar que a seleção parece ser o principal condutor dos padrões de aneuploidias⁹ e, portanto, que as aneuploidias⁹ estão tendo um impacto na sobrevivência¹¹ das células⁵ cancerígenas”, disse Beroukhim.

Em busca de tratamentos

Em quase um terço de todos os cânceres no The Cancer² Genome Atlas¹³, um braço do cromossomo⁷ 8 está faltando, mas os pesquisadores nunca tiveram certeza de por que essa aneuploidia⁴ é tão comum.

O estudo mostrou que as deleções no cromossomo⁷ 8 eram mais propensas a incluir o gene do câncer² WRN do que outras áreas do DNA, sugerindo que ele tem um impacto particularmente grande.

Certos tipos de câncer² são conhecidos por depender do WRN, e medicamentos já estão em desenvolvimento para bloquear o gene. No entanto, o novo estudo mostrou um papel diferente em até um terço dos cânceres, onde uma perda parcial do gene parece ajudar as células⁵ cancerígenas a sobreviver.

Essa observação pode levar a novas abordagens de tratamento que matam seletivamente as células⁵ cancerígenas que abrigam a perda de WRN. Também pode levar a maneiras de identificar pacientes que provavelmente se beneficiarão desses tipos de tratamentos.

Esse tipo de descoberta é um exemplo das dezenas de percepções às quais Beroukhim, Taylor e Shih acham que seu conjunto de dados eventualmente levará.

Estudos separados podem aprofundar o mecanismo por trás de cada região cromossômica identificada pelo BISCUT, disseram eles. Eles suspeitam que muitas das regiões apontarão para novos alvos de medicamentos ou formas de triagem de pacientes com câncer² para os tratamentos mais eficazes.

“Nossa capacidade de abordar uma questão secular é um exemplo de como a pesquisa do câncer² pode dar grandes saltos, mesmo em áreas onde parecia irremediavelmente frustrada”, disse Beroukhim.

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Confira abaixo o resumo do artigo publicado.

As aneuploidias⁹ do câncer² são moldadas principalmente por efeitos na aptidão do tumor¹

Aneuploidias—desequilíbrios de todo o cromossomo⁷ ou de todo seu braço—são a alteração mais prevalente nos genomas do câncer². No entanto, ainda é debatido se sua prevalência¹⁴ se deve à seleção ou facilidade de geração como eventos passageiros.

Neste estudo, desenvolveu-se um método, BISCUT, que identifica loci sujeitos a vantagens ou desvantagens de aptidão interrogando distribuições de comprimento de eventos de número de cópia limitados por telômeros ou centrômeros.

Esses loci foram significativamente enriquecidos para genes causadores de câncer² conhecidos, incluindo genes não detectados por meio da análise de eventos focais de número de cópias, e muitas vezes eram específicos da linhagem.

O BISCUT identificou o gene WRN que codifica a helicase como um gene supressor¹⁵ de tumor¹ haploinsuficiente no cromossomo⁷ 8p, o que é apoiado por várias linhas de evidência.

Também quantificou-se formalmente o papel da seleção e dos vieses mecânicos na condução da aneuploidia⁴, descobrindo que as taxas de alterações no número de cópias no nível do braço estão mais correlacionadas com seus efeitos no condicionamento celular.

Esses resultados fornecem informações sobre as forças motrizes por trás da aneuploidia⁴ e sua contribuição para a tumorigênese.

Fontes:
Nature, publicação em 28 de junho de 2023.
Harvard Medical School, notícia publicada em 06 de julho de 2023.