Como os desequilíbrios cromossômicos podem levar ao câncer

Uma análise de 11.000 cânceres humanos revela como grandes alterações cromossômicas podem promover ou retardar o crescimento do tumor.

Usando uma ferramenta computacional desenvolvida por eles, pesquisadores da Harvard Medical School, do Broad Institute of MIT and Harvard e do Dana-Farber Cancer Institute descobriram que ter poucas ou muitas cópias de certos cromossomos ou partes de cromossomos – um estado conhecido como aneuploidia – impulsiona a progressão do câncer.

As descobertas, publicadas na Nature, podem levar a novas formas de orientar o tratamento do câncer ou desenvolver medicamentos direcionados.

A grande maioria das células cancerígenas exibe aneuploidia, mas, por décadas, os pesquisadores debateram se a aneuploidia promove o crescimento de cânceres ou é simplesmente um efeito colateral do rápido crescimento das células cancerígenas. Essas mudanças em grande escala no DNA têm sido difíceis de estudar.

Usando a nova ferramenta, a equipe multi-institucional comparou grandes alterações cromossômicas em células tumorais de quase 11.000 pacientes com câncer e identificou regiões-chave do cromossomo que, quando duplicadas ou deletadas, eram prejudiciais ou benéficas para as células tumorais.

O trabalho também revelou um novo papel para um conhecido gene do câncer chamado WRN. A equipe disse que esse resultado mostra como esse tipo de análise pode revelar novas descobertas sobre a biologia do câncer.

“Este estudo fornece uma resposta computacional, usando diretamente amostras de tumores de pacientes, para a velha questão de saber se esses eventos em larga escala estão realmente causando câncer ou apenas acompanhando o passeio”, disse o oncologista e co-autor sênior Rameen Beroukhim, professor associado de medicina da HMS no Dana-Farber e membro associado do Programa de Câncer do Broad Institute.

“Descobrimos que essas aneuploidias estão sendo selecionadas diretamente a favor ou contra, dependendo de seu impacto nas células cancerígenas”, disse ele.

Leia sobre "Oncogênese - Como se dá o processo de formação do câncer" e "Câncer - informações importantes".

Um problema comum

A maioria das células humanas contém 23 pares de cromossomos. No final do século 19, os cientistas notaram que os tumores geralmente tinham células com números anormais de cromossomos.

Mais recentemente, estudos mostraram que aneuploidias – que também incluem duplicações ou deleções de braços inteiros de cromossomos – estão presentes em quase 90% dos cânceres humanos, geralmente aparecem no início do câncer e estão associadas a piores resultados clínicos.

Alguns pesquisadores suspeitavam que as aneuploidias apareciam devido à grave desregulação das células cancerígenas e não tinham nenhum impacto real sobre o câncer. Como as regiões de DNA deletadas ou duplicadas envolvidas em uma aneuploidia podem incluir centenas ou milhares de genes, tem sido difícil definir qualquer mecanismo molecular pelo qual uma aneuploidia afeta o crescimento do tumor.

“Sabíamos há mais de um século que essas aneuploidias eram realmente proeminentes nos genomas do câncer, mas não tínhamos ótimos métodos para estudá-las”, disse a co-autora sênior Alison Taylor, ex-colega de pós-doutorado no laboratório do co-autor Matthew Meyerson no Dana-Farber e no Broad Institute, que agora é professora assistente de patologia e biologia celular no Columbia University Medical Center.

Para estudar a aneuploidia no câncer, Beroukhim e Taylor, em colaboração com a primeira autora Juliann Shih e outros colegas, se perguntaram se poderiam tirar proveito de outros tipos mais curtos de alterações cromossômicas em células cancerígenas e descobrir quais seções de cromossomos podem desempenhar um papel no crescimento e sobrevivência do tumor.

“Existem mudanças em grande escala que não se encaixam perfeitamente na definição típica de aneuploidia, mas ainda afetam uma grande parte de um braço cromossômico”, disse Shih, ex-bióloga computacional associada do Broad Institute e agora residente em medicina interna na Kirk Kerkorian School of Medicine da Universidade de Nevada, Las Vegas.

“Começamos a pensar que esses eventos mais curtos poderiam nos dar sinais sobre se as células cancerígenas estavam selecionando certas alterações cromossômicas”.

O longo e o curto

A equipe desenvolveu um método, apelidado de BISCUT para Breakpoint Identification of Significant Cancer Undiscovered Targets (Identificação de Ponto de Interrupção de Alvos Não Descobertos de Câncer Significativos), para analisar onde grandes mudanças eram mais prováveis de começar ou terminar em cada cromossomo.

Se o início e os pontos finais estivessem em pontos completamente aleatórios, isso sugeriria que a aneuploidia não teve impacto direto na sobrevivência das células cancerígenas.

No entanto, se uma região específica fosse frequentemente incluída em uma alteração cromossômica em larga escala, isso indicaria que a aneuploidia que abrange essa área estava ajudando as células cancerígenas a sobreviver.

Por outro lado, se uma região fosse frequentemente excluída, isso sugeriria que a aneuploidia que envolve essa área matou células cancerígenas ou retardou seu crescimento.

Os pesquisadores usaram o BISCUT para analisar 10.872 amostras de tumores de 33 tipos de câncer usando dados do The Cancer Genome Atlas.

A análise revelou 193 regiões dentro ou perto de aneuploidias que as células cancerígenas pareciam estar selecionando a favor ou contra. Menos da metade incluía genes do câncer conhecidos.

O grupo de Beroukhim também descobriu que as frequências de aneuploidias em diferentes cromossomos estavam correlacionadas com a pressão de seleção prevista nas regiões dentro das aneuploidias.

“Essa foi uma maneira bastante clara de mostrar que a seleção parece ser o principal condutor dos padrões de aneuploidias e, portanto, que as aneuploidias estão tendo um impacto na sobrevivência das células cancerígenas”, disse Beroukhim.

Em busca de tratamentos

Em quase um terço de todos os cânceres no The Cancer Genome Atlas, um braço do cromossomo 8 está faltando, mas os pesquisadores nunca tiveram certeza de por que essa aneuploidia é tão comum.

O estudo mostrou que as deleções no cromossomo 8 eram mais propensas a incluir o gene do câncer WRN do que outras áreas do DNA, sugerindo que ele tem um impacto particularmente grande.

Certos tipos de câncer são conhecidos por depender do WRN, e medicamentos já estão em desenvolvimento para bloquear o gene. No entanto, o novo estudo mostrou um papel diferente em até um terço dos cânceres, onde uma perda parcial do gene parece ajudar as células cancerígenas a sobreviver.

Essa observação pode levar a novas abordagens de tratamento que matam seletivamente as células cancerígenas que abrigam a perda de WRN. Também pode levar a maneiras de identificar pacientes que provavelmente se beneficiarão desses tipos de tratamentos.

Esse tipo de descoberta é um exemplo das dezenas de percepções às quais Beroukhim, Taylor e Shih acham que seu conjunto de dados eventualmente levará.

Estudos separados podem aprofundar o mecanismo por trás de cada região cromossômica identificada pelo BISCUT, disseram eles. Eles suspeitam que muitas das regiões apontarão para novos alvos de medicamentos ou formas de triagem de pacientes com câncer para os tratamentos mais eficazes.

“Nossa capacidade de abordar uma questão secular é um exemplo de como a pesquisa do câncer pode dar grandes saltos, mesmo em áreas onde parecia irremediavelmente frustrada”, disse Beroukhim.

Veja também sobre "Genética - conceitos básicos", "Mutações cromossômicas" e "Prevenção do câncer".

Confira abaixo o resumo do artigo publicado.

As aneuploidias do câncer são moldadas principalmente por efeitos na aptidão do tumor

Aneuploidias—desequilíbrios de todo o cromossomo ou de todo seu braço—são a alteração mais prevalente nos genomas do câncer. No entanto, ainda é debatido se sua prevalência se deve à seleção ou facilidade de geração como eventos passageiros.

Neste estudo, desenvolveu-se um método, BISCUT, que identifica loci sujeitos a vantagens ou desvantagens de aptidão interrogando distribuições de comprimento de eventos de número de cópia limitados por telômeros ou centrômeros.

Esses loci foram significativamente enriquecidos para genes causadores de câncer conhecidos, incluindo genes não detectados por meio da análise de eventos focais de número de cópias, e muitas vezes eram específicos da linhagem.

O BISCUT identificou o gene WRN que codifica a helicase como um gene supressor de tumor haploinsuficiente no cromossomo 8p, o que é apoiado por várias linhas de evidência.

Também quantificou-se formalmente o papel da seleção e dos vieses mecânicos na condução da aneuploidia, descobrindo que as taxas de alterações no número de cópias no nível do braço estão mais correlacionadas com seus efeitos no condicionamento celular.

Esses resultados fornecem informações sobre as forças motrizes por trás da aneuploidia e sua contribuição para a tumorigênese.

 

Fontes:
Nature, publicação em 28 de junho de 2023.
Harvard Medical School, notícia publicada em 06 de julho de 2023.