Pacientes com câncer retal podem ser poupados dos efeitos da radiação

Pesquisadores de câncer¹ retal conseguiram uma façanha assustadora, demonstrando em um grande ensaio clínico que os pacientes se saem tão bem sem radioterapia² quanto com ela.

O grande estudo de “descalonamento terapêutico” sugere que dezenas de milhares de pessoas anualmente podem contar apenas com quimioterapia³ e cirurgia para tratar suas doenças.

Os resultados, revelados na reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica e em um artigo no The New England Journal of Medicine, podem dar a mais de 10.000 pacientes a cada ano nos Estados Unidos a opção de abrir mão⁴ de um tratamento contra o câncer¹ que pode ter efeitos colaterais⁵ graves.

O estudo faz parte de uma nova direção para os pesquisadores do câncer¹, disse o Dr. Eric Winer, que é presidente da organização de oncologia, mas não esteve envolvido no estudo.

“Agora que os tratamentos contra o câncer¹ melhoraram, os pesquisadores estão começando a fazer perguntas diferentes”, disse ele. “Em vez de perguntar como a terapia do câncer¹ pode ser intensificada, eles estão perguntando se existem elementos de tratamentos bem-sucedidos que podem ser eliminados para proporcionar aos pacientes uma melhor qualidade de vida”.

Foi por isso que os pesquisadores deram uma nova olhada no tratamento padrão para o câncer¹ retal, que afeta 47.500 pessoas por ano nos Estados Unidos (embora a classe da doença no estudo afete cerca de 25.000 americanos anualmente).

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Durante décadas, era comum usar radiação pélvica⁶. Mas a radiação coloca as mulheres na menopausa⁷ imediata e prejudica a função sexual em homens e mulheres. Também pode prejudicar o intestino, causando problemas como diarreia⁸ crônica. Os pacientes correm o risco de fraturas pélvicas⁹ e a radiação pode causar cânceres adicionais.

No entanto, o tratamento com radiação, segundo o estudo, não melhorou os resultados. Após um acompanhamento médio de cinco anos, não houve diferença nas principais medidas – a duração da sobrevida¹⁰ sem sinais¹¹ de retorno do câncer¹ e a sobrevida¹⁰ geral – entre o grupo que recebeu o tratamento e o grupo que não recebeu. E, após 18 meses, não houve diferença entre os dois grupos na qualidade de vida.

Para especialistas em câncer¹ de cólon¹² e reto¹³, os resultados podem transformar a vida de seus pacientes, disse a Dra. Kimmie Ng, co-diretora do centro de câncer¹ de cólon¹² e reto¹³ do Dana-Farber Cancer¹ Institute, que não foi uma autora do estudo.

“Agora, especialmente, com pacientes cada vez mais jovens, eles realmente precisam de radiação?” ela perguntou. “Podemos escolher quais pacientes podem escapar sem esse tratamento extremamente tóxico que pode levar a consequências ao longo da vida, como infertilidade¹⁴ e disfunção sexual?”

O Dr. John Plastaras, um oncologista de radiação no Penn Medicine Abramson Cancer¹ Center, disse que os resultados “certamente são interessantes”, mas acrescentou que gostaria de ver os pacientes acompanhados por mais tempo antes de concluir que os resultados com as duas opções de tratamento eram equivalentes.

O estudo se concentrou em pacientes cujos tumores se espalharam para os gânglios linfáticos¹⁵ ou tecidos ao redor do intestino, mas não para outros órgãos. Esse subconjunto de pacientes, cujo câncer¹ é considerado localmente avançado, constitui cerca de metade dos 800.000 pacientes com câncer¹ retal recém-diagnosticados em todo o mundo.

No estudo, 1.194 pacientes foram aleatoriamente designados para um dos dois grupos. Um grupo recebeu o tratamento padrão, uma longa e árdua provação que começou com radiação, seguida de cirurgia e, depois que os pacientes se recuperaram da cirurgia, quimioterapia³ a critério do médico.

O outro grupo recebeu o tratamento experimental, que consistia primeiro em quimioterapia³, seguida de cirurgia. A critério do médico, outra rodada de quimioterapia³ pode ser administrada. Esses pacientes recebiam radiação apenas se a quimioterapia³ inicial não reduzisse seus tumores – o que acontecia apenas 9% das vezes.

Nem todos os pacientes eram elegíveis para o estudo. Os pesquisadores excluíram aqueles cujos tumores pareciam muito perigosos apenas para quimioterapia³ e cirurgia.

“Dissemos: ‘Oh, não – isso é muito arriscado’”, disse a Dra. Deborah Schrag, do Memorial Sloan Kettering Cancer¹ Center, que liderou o estudo. Esses pacientes receberam o tratamento de radiação padrão.

A Dra. Schrag e o Dr. Ethan Basch, da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, também deram o passo adicional de pedir aos pacientes que relatassem sua qualidade de vida: quanta dor eles sentiam? Quanta fadiga¹⁶ eles tiveram? Quanta diarreia⁸? Eles tinham neuropatia¹⁷ – mãos¹⁸ e pés que formigavam e perdiam a sensibilidade? Como foram suas vidas sexuais? Os sintomas¹⁹ resolveram? Quanto tempo demorou para os sintomas¹⁹ diminuírem?

“Quando 80 por cento dos pacientes estão vivos após cinco anos, queremos dizer que eles estão vivendo bem”, disse a Dra. Schrag.

Os dois grupos tiveram sintomas¹⁹ diferentes em momentos diferentes. Mas, após dois anos, houve uma tendência de melhor qualidade de vida no grupo que recebeu quimioterapia³. E em uma medida – função sexual masculina e feminina – o grupo de quimioterapia³ claramente se saiu melhor.

No início, aqueles que fizeram quimioterapia³ sem radiação tiveram mais náuseas²⁰, vômitos²¹ e fadiga¹⁶. Um ano depois, disse Basch, o grupo da radiação estava sofrendo mais, com fadiga¹⁶, disfunção sexual e neuropatia¹⁷.

“Agora, os pacientes tentando decidir se querem radioterapia² ou quimioterapia³ podem ver como os participantes do estudo se saíram e decidir quais sintomas¹⁹ são mais importantes para eles”, disse o Dr. Basch.

Esse tipo de ensaio clínico é muito desafiador. É conhecido como estudo de descalonamento porque retira um tratamento padrão para verificar se é necessário. Nenhuma empresa pagará por tal teste. E, como descobriram os pesquisadores do câncer¹ retal, até mesmo os Institutos Nacionais de Saúde²² (NIH) dos Estados Unidos hesitaram em apoiar seu estudo, argumentando que os investigadores nunca persuadiriam médicos suficientes a inscrever pacientes e que, mesmo que o fizessem, poucos pacientes concordariam em participar, temendo que isso colocaria em risco a saúde²² deles.

Enquanto o NIH finalmente concordou em patrocinar o estudo, suas dúvidas foram justificadas – os pesquisadores levaram oito anos para inscrever 1.194 pacientes em 200 centros médicos.

“Foi brutalmente difícil”, disse o Dr. Alan Venook, da Universidade da Califórnia, San Francisco, que ajudou a projetar o estudo.

A Dra. Schrag observou que era necessário “pacientes incrivelmente corajosos” e médicos que estivessem confiantes de que o estudo era ético.

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No artigo, os pesquisadores relatam que a radiação pélvica⁶ mais quimioterapia³ sensibilizante com fluoropirimidina (quimiorradioterapia) antes da cirurgia é o tratamento padrão para câncer¹ retal localmente avançado na América do Norte. Se a quimioterapia³ neoadjuvante com fluorouracil, leucovorina e oxaliplatina (FOLFOX) pode ser usada no lugar da quimiorradioterapia é incerto.

Foi conduzido um estudo multicêntrico, não cego, de não inferioridade e randomizado²³ de FOLFOX neoadjuvante (com quimiorradioterapia administrada apenas se o tamanho do tumor²⁴ primário diminuísse <20% ou se FOLFOX fosse descontinuado devido a efeitos colaterais⁵) em comparação com a quimiorradioterapia.

Adultos com câncer¹ retal que foram clinicamente classificados como linfonodo²⁵ T2 positivo, linfonodo²⁵ T3 negativo ou linfonodo²⁵ T3 positivo, candidatos à cirurgia de preservação do esfíncter²⁶, foram elegíveis para participar.

O desfecho primário foi a sobrevida¹⁰ livre de doença. A não inferioridade seria reivindicada se o limite superior do intervalo de confiança bilateral de 90,2% da taxa de risco para recorrência²⁷ da doença ou morte não excedesse 1,29. Os desfechos secundários incluíram sobrevida¹⁰ global, recorrência²⁷ local (em uma análise de tempo até o evento), ressecção patológica completa, resposta completa e efeitos tóxicos.

De junho de 2012 a dezembro de 2018, um total de 1.194 pacientes foram randomizados e 1.128 iniciaram o tratamento; entre os que iniciaram o tratamento, 585 estavam no grupo FOLFOX e 543 no grupo quimiorradioterapia.

Em um acompanhamento médio de 58 meses, o FOLFOX não foi inferior à quimiorradioterapia para sobrevida¹⁰ livre de doença (razão de risco para recorrência²⁷ da doença ou morte, 0,92; intervalo de confiança [IC] de 90,2%, 0,74 a 1,14; P = 0,005 para não inferioridade).

A sobrevida¹⁰ livre de doença em cinco anos foi de 80,8% (IC 95%, 77,9 a 83,7) no grupo FOLFOX e 78,6% (IC 95%, 75,4 a 81,8) no grupo quimiorradioterapia.

Os grupos foram semelhantes em relação à sobrevida¹⁰ global (razão de risco para morte, 1,04; IC 95%, 0,74 a 1,44) e recorrência²⁷ local (razão de risco, 1,18; IC 95%, 0,44 a 3,16).

No grupo FOLFOX, 53 pacientes (9,1%) receberam quimiorradioterapia pré-operatória e 8 (1,4%) receberam quimiorradioterapia pós-operatória.

O estudo concluiu que, em pacientes com câncer¹ retal localmente avançado elegíveis para cirurgia poupadora de esfíncter²⁶, o FOLFOX pré-operatório não foi inferior à quimiorradioterapia pré-operatória em relação à sobrevida¹⁰ livre de doença.

Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 04 de junho de 2023.
The New York Times, notícia publicada em 04 de junho de 2023.