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Enzima de degradação de lipídios, amida hidrolase de ácidos graxos, é um preditor de sobrevida a longo prazo em pacientes com câncer de mama

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Em um estudo publicado na revista Nature Communications, cientistas identificaram uma enzima1 degradadora de lipídios, a amida hidrolase de ácidos graxos, como um biomarcador de prognóstico2 em pacientes com câncer3 de mama4 luminal. Em configurações experimentais in vitro e in vivo, descobriu-se que esta enzima1 previne a progressão do câncer3 e a metástase5 pulmonar.

O câncer3 de mama4 é uma doença altamente heterogênea, com muitos subtipos apresentando características patológicas e resultados clínicos distintos. Entre os diferentes subtipos, o câncer3 de mama4 luminal representa mais de 70% de todos os casos de câncer3 de mama4.

Embora normalmente associado a resultados clínicos favoráveis, o câncer3 de mama4 luminal exibe um alto risco de recidiva6 metastática de longo prazo, mesmo após 15 anos do término do tratamento.

O funcionamento prejudicado do sistema endocanabinoide foi observado em muitos tipos de câncer3. Este sistema de comunicação celular inclui receptores canabinoides acoplados à proteína G e seus ligantes endógenos anandamida e 2-araquidonoilglicerol.

Em modelos de câncer3 em camundongos, verificou-se que a ativação farmacológica de receptores canabinoides exerce uma resposta anticancerígena.

A amida hidrolase de ácidos graxos é uma enzima1 responsável pela degradação da anandamida, determinando assim a biodisponibilidade e as funções desse ligante endógeno de receptores canabinoides. No estudo atual, os cientistas exploraram o significado clínico da amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH, do inglês Fatty Acid Amide Hydrolase) com câncer3 de mama4 luminal.

Leia sobre "Câncer3 de mama4 - o que é", "Entendendo o que são metástases7" e "Oncogênese".

Os cientistas analisaram dados transcriptômicos de mais de 15.000 pacientes com câncer3 de mama4 para determinar o estado clínico do sistema endocanabinoide em diferentes subtipos de câncer3 de mama4.

Os resultados revelaram que FAAH é o único gene que mostra padrões de expressão diferencial entre diferentes subtipos de câncer3 de mama4. Uma forte associação foi observada entre a alta expressão de FAAH e o subtipo de câncer3 de mama4 luminal em ambos os níveis de RNAm e proteína.

Em amostras de tumores de mama4 humanos, a alta expressão de FAAH mostrou uma associação significativa com tumores positivos para receptores de estrogênio (ER+) e tumores altamente diferenciados (baixo grau histológico8), destacando ainda mais o envolvimento de FAAH no câncer3 de mama4 luminal.

Os cientistas exploraram se o nível de expressão de FAAH pode prever resultados clínicos em pacientes com câncer3 de mama4.

Os resultados revelaram que a menor expressão de FAAH está associada a um maior risco de metástase5 à distância e menor sobrevida9 global. Em particular, a baixa expressão de FAAH em tumores de mama4 aumentou o risco de metástase5 pulmonar, mas não de metástase5 óssea ou cerebral.

Análises posteriores revelaram que a FAAH é regulada negativamente durante a progressão metastática do câncer3 de mama4 luminal e que expressões mais altas de FAAH em tumores primários e metastáticos estão associadas a taxas de sobrevida9 mais altas.

Os cientistas conduziram experimentos in vivo usando um modelo de camundongo de câncer3 de mama4 metastático para explorar ainda mais a associação entre a expressão de FAAH e a agressividade do câncer3 de mama4. Os cientistas inativaram geneticamente a expressão de FAAH em camundongos experimentais e os compararam com camundongos de controle que expressam FAAH.

A análise histológica10 de tumores detectados precocemente revelou que camundongos de controle desenvolveram adenocarcinomas de baixo grau e camundongos experimentais desenvolveram carcinomas sólidos de alto grau.

No nível molecular, os tumores derivados de camundongos de controle mostraram características de câncer3 de mama4 luminal, enquanto os tumores derivados de camundongos experimentais mostraram principalmente características de subtipo basal.

A caracterização adicional dos tumores revelou que os tumores derivados de camundongos experimentais deficientes em FAAH aumentaram significativamente a taxa metastática e a expressão aumentada de marcadores associados a mau prognóstico2.

Os cientistas também diminuíram a expressão de FAAH em uma linha celular de câncer3 de mama4 luminal humano. Eles regularam positivamente a expressão da FAAH em uma linha celular de câncer3 de mama4 basal humano para entender o significado da FAAH na progressão do tumor11.

Os resultados revelaram que o silenciamento de FAAH em células12 cancerígenas luminais leva à redução da expressão de marcadores epiteliais e aumento da expressão de marcadores mesenquimais13.

Isso indica o início da transição epitelial para mesenquimal14 (TEM), um processo característico associado à migração e invasão de células12 cancerígenas. A superexpressão de FAAH em células12 basais de câncer3 levou ao fenótipo15 oposto.

Os cientistas analisaram o crescimento de xenoenxertos derivados de células12 luminais deficientes em FAAH e células12 basais com superexpressão de FAAH em camundongos imunocomprometidos. Os resultados revelaram que os tumores com deficiência de FAAH têm taxas de crescimento significativamente mais altas do que os tumores com superexpressão de FAAH.

Além disso, tumores gerados a partir de células12 cancerígenas basais com superexpressão de FAAH mostraram uma capacidade significativamente reduzida de induzir metástase5 pulmonar em comparação com tumores gerados a partir de células12 parentais com baixa expressão de FAAH.

A identificação e a caracterização funcional de genes expressos diferencialmente em células12 cancerígenas luminais com FAAH inativada confirmaram ainda que a FAAH reduz a agressividade das células12 do câncer3 de mama4 ao inibir a expressão de genes relacionados à migração e à invasão.

Análises adicionais de genes expressos diferencialmente revelaram que a FAAH inibe a metástase5 de células12 de câncer3 de mama4 desregulando a sinalização de quimiocinas através do eixo CXCR4-CXCL12.

Mecanisticamente, a meta-anandamida, um análogo estrutural não hidrolisável da anandamida, aumentou a expressão de CXCR4 e os fenótipos de TEM em células12 luminais que expressam FAAH por meio da ativação de receptores canabinoides. Essas características foram semelhantes aos efeitos do silenciamento genético da FAAH.

Essas observações indicam coletivamente que um tônus endógeno de anandamida é em última análise controlado pela atividade da FAAH, que modula o potencial tumorigênico e metastático das células12 de câncer3 de mama4.

Veja também sobre "Sete recomendações do INCA para tratamento do câncer3 de mama4".

Identificação da amida hidrolase de ácidos graxos como supressor16 de metástase5 no câncer3 de mama4

O manejo clínico da metástase5 do câncer3 de mama4 (CM) continua sendo uma necessidade não atendida, pois é responsável por 90% da mortalidade17 associada ao CM. Embora o subtipo luminal, que representa >70% dos casos de CM, esteja geralmente associado a um resultado favorável, é suscetível à recidiva6 metastática até 15 anos após a descontinuação do tratamento.

Buscar abordagens terapêuticas, bem como ferramentas de triagem para identificar adequadamente os pacientes com maior risco de recorrência18 é, portanto, essencial.

Neste estudo, relatou-se que a enzima1 de degradação de lipídios amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH) é um preditor de sobrevida9 a longo prazo em pacientes com CM luminal e que bloqueia a progressão tumoral e metástase5 pulmonar em modelos de células12 e de camundongos de CM.

Juntos, esses achados destacam o potencial da FAAH como biomarcador com valor prognóstico2 no câncer3 de mama4 luminal e como alvo terapêutico na doença metastática19.

 

Fontes:
Nature Communications, publicação em 30 de maio de 2023.
News Medical, notícia publicada em 31 de maio de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2023. Enzima de degradação de lipídios, amida hidrolase de ácidos graxos, é um preditor de sobrevida a longo prazo em pacientes com câncer de mama. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1439420/enzima-de-degradacao-de-lipidios-amida-hidrolase-de-acidos-graxos-e-um-preditor-de-sobrevida-a-longo-prazo-em-pacientes-com-cancer-de-mama.htm>. Acesso em: 28 fev. 2024.

Complementos

1 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
2 Prognóstico: 1. Juízo médico, baseado no diagnóstico e nas possibilidades terapêuticas, em relação à duração, à evolução e ao termo de uma doença. Em medicina, predição do curso ou do resultado provável de uma doença; prognose. 2. Predição, presságio, profecia relativos a qualquer assunto. 3. Relativo a prognose. 4. Que traça o provável desenvolvimento futuro ou o resultado de um processo. 5. Que pode indicar acontecimentos futuros (diz-se de sinal, sintoma, indício, etc.). 6. No uso pejorativo, pernóstico, doutoral, professoral; prognóstico.
3 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
4 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
5 Metástase: Formação de tecido tumoral, localizada em um lugar distante do sítio de origem. Por exemplo, pode se formar uma metástase no cérebro originário de um câncer no pulmão. Sua gravidade depende da localização e da resposta ao tratamento instaurado.
6 Recidiva: 1. Em medicina, é o reaparecimento de uma doença ou de um sintoma, após período de cura mais ou menos longo; recorrência. 2. Em direito penal, significa recaída na mesma falta, no mesmo crime; reincidência.
7 Metástases: Formação de tecido tumoral, localizada em um lugar distante do sítio de origem. Por exemplo, pode se formar uma metástase no cérebro originário de um câncer no pulmão. Sua gravidade depende da localização e da resposta ao tratamento instaurado.
8 Histológico: Relativo à histologia, ou seja, relativo à disciplina biomédica que estuda a estrutura microscópica, composição e função dos tecidos vivos.
9 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
10 Histológica: Relativo à histologia, ou seja, relativo à disciplina biomédica que estuda a estrutura microscópica, composição e função dos tecidos vivos.
11 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
12 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
13 Mesenquimais: Relativo ao mesênquima; mesenquimático, mesenquimatoso. Mesênquima, na embriologia, é o tecido mesodérmico embrionário dos vertebrados, pouco diferenciado, que origina os tecidos conjuntivos no adulto. Na anatomia geral, no adulto, é o tecido conjuntivo comum e indiferenciado.
14 Mesenquimal: Relativo ao mesênquima; mesenquimático, mesenquimatoso. Mesênquima, na embriologia, é o tecido mesodérmico embrionário dos vertebrados, pouco diferenciado, que origina os tecidos conjuntivos no adulto. Na anatomia geral, no adulto, é o tecido conjuntivo comum e indiferenciado.
15 Fenótipo: Características apresentadas por um indivíduo sejam elas morfológicas, fisiológicas ou comportamentais. Também fazem parte do fenótipo as características microscópicas e de natureza bioquímica, que necessitam de testes especiais para a sua identificação, como, por exemplo, o tipo sanguíneo do indivíduo.
16 Supressor: 1. Que ou o que suprime. 2. Em genética, é o gene que torna o fenótipo idêntico àquele determinado pelo alelo não mutante (diz-se de mutação).
17 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
18 Recorrência: 1. Retorno, repetição. 2. Em medicina, é o reaparecimento dos sintomas característicos de uma doença, após a sua completa remissão. 3. Em informática, é a repetição continuada da mesma operação ou grupo de operações. 4. Em psicologia, é a volta à memória.
19 Doença metastática: Câncer que se espalhou do seu local de origem a outras partes do organismo.
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