Enzima de degradação de lipídios, amida hidrolase de ácidos graxos, é um preditor de sobrevida a longo prazo em pacientes com câncer de mama

Em um estudo publicado na revista Nature Communications, cientistas identificaram uma enzima¹ degradadora de lipídios, a amida hidrolase de ácidos graxos, como um biomarcador de prognóstico² em pacientes com câncer³ de mama⁴ luminal. Em configurações experimentais in vitro e in vivo, descobriu-se que esta enzima¹ previne a progressão do câncer³ e a metástase⁵ pulmonar.

O câncer³ de mama⁴ é uma doença altamente heterogênea, com muitos subtipos apresentando características patológicas e resultados clínicos distintos. Entre os diferentes subtipos, o câncer³ de mama⁴ luminal representa mais de 70% de todos os casos de câncer³ de mama⁴.

Embora normalmente associado a resultados clínicos favoráveis, o câncer³ de mama⁴ luminal exibe um alto risco de recidiva⁶ metastática de longo prazo, mesmo após 15 anos do término do tratamento.

O funcionamento prejudicado do sistema endocanabinoide foi observado em muitos tipos de câncer³. Este sistema de comunicação celular inclui receptores canabinoides acoplados à proteína G e seus ligantes endógenos anandamida e 2-araquidonoilglicerol.

Em modelos de câncer³ em camundongos, verificou-se que a ativação farmacológica de receptores canabinoides exerce uma resposta anticancerígena.

A amida hidrolase de ácidos graxos é uma enzima¹ responsável pela degradação da anandamida, determinando assim a biodisponibilidade e as funções desse ligante endógeno de receptores canabinoides. No estudo atual, os cientistas exploraram o significado clínico da amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH, do inglês Fatty Acid Amide Hydrolase) com câncer³ de mama⁴ luminal.

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Os cientistas analisaram dados transcriptômicos de mais de 15.000 pacientes com câncer³ de mama⁴ para determinar o estado clínico do sistema endocanabinoide em diferentes subtipos de câncer³ de mama⁴.

Os resultados revelaram que FAAH é o único gene que mostra padrões de expressão diferencial entre diferentes subtipos de câncer³ de mama⁴. Uma forte associação foi observada entre a alta expressão de FAAH e o subtipo de câncer³ de mama⁴ luminal em ambos os níveis de RNAm e proteína.

Em amostras de tumores de mama⁴ humanos, a alta expressão de FAAH mostrou uma associação significativa com tumores positivos para receptores de estrogênio (ER+) e tumores altamente diferenciados (baixo grau histológico⁸), destacando ainda mais o envolvimento de FAAH no câncer³ de mama⁴ luminal.

Os cientistas exploraram se o nível de expressão de FAAH pode prever resultados clínicos em pacientes com câncer³ de mama⁴.

Os resultados revelaram que a menor expressão de FAAH está associada a um maior risco de metástase⁵ à distância e menor sobrevida⁹ global. Em particular, a baixa expressão de FAAH em tumores de mama⁴ aumentou o risco de metástase⁵ pulmonar, mas não de metástase⁵ óssea ou cerebral.

Análises posteriores revelaram que a FAAH é regulada negativamente durante a progressão metastática do câncer³ de mama⁴ luminal e que expressões mais altas de FAAH em tumores primários e metastáticos estão associadas a taxas de sobrevida⁹ mais altas.

Os cientistas conduziram experimentos in vivo usando um modelo de camundongo de câncer³ de mama⁴ metastático para explorar ainda mais a associação entre a expressão de FAAH e a agressividade do câncer³ de mama⁴. Os cientistas inativaram geneticamente a expressão de FAAH em camundongos experimentais e os compararam com camundongos de controle que expressam FAAH.

A análise histológica¹⁰ de tumores detectados precocemente revelou que camundongos de controle desenvolveram adenocarcinomas de baixo grau e camundongos experimentais desenvolveram carcinomas sólidos de alto grau.

No nível molecular, os tumores derivados de camundongos de controle mostraram características de câncer³ de mama⁴ luminal, enquanto os tumores derivados de camundongos experimentais mostraram principalmente características de subtipo basal.

A caracterização adicional dos tumores revelou que os tumores derivados de camundongos experimentais deficientes em FAAH aumentaram significativamente a taxa metastática e a expressão aumentada de marcadores associados a mau prognóstico².

Os cientistas também diminuíram a expressão de FAAH em uma linha celular de câncer³ de mama⁴ luminal humano. Eles regularam positivamente a expressão da FAAH em uma linha celular de câncer³ de mama⁴ basal humano para entender o significado da FAAH na progressão do tumor¹¹.

Os resultados revelaram que o silenciamento de FAAH em células¹² cancerígenas luminais leva à redução da expressão de marcadores epiteliais e aumento da expressão de marcadores mesenquimais¹³.

Isso indica o início da transição epitelial para mesenquimal¹⁴ (TEM), um processo característico associado à migração e invasão de células¹² cancerígenas. A superexpressão de FAAH em células¹² basais de câncer³ levou ao fenótipo¹⁵ oposto.

Os cientistas analisaram o crescimento de xenoenxertos derivados de células¹² luminais deficientes em FAAH e células¹² basais com superexpressão de FAAH em camundongos imunocomprometidos. Os resultados revelaram que os tumores com deficiência de FAAH têm taxas de crescimento significativamente mais altas do que os tumores com superexpressão de FAAH.

Além disso, tumores gerados a partir de células¹² cancerígenas basais com superexpressão de FAAH mostraram uma capacidade significativamente reduzida de induzir metástase⁵ pulmonar em comparação com tumores gerados a partir de células¹² parentais com baixa expressão de FAAH.

A identificação e a caracterização funcional de genes expressos diferencialmente em células¹² cancerígenas luminais com FAAH inativada confirmaram ainda que a FAAH reduz a agressividade das células¹² do câncer³ de mama⁴ ao inibir a expressão de genes relacionados à migração e à invasão.

Análises adicionais de genes expressos diferencialmente revelaram que a FAAH inibe a metástase⁵ de células¹² de câncer³ de mama⁴ desregulando a sinalização de quimiocinas através do eixo CXCR4-CXCL12.

Mecanisticamente, a meta-anandamida, um análogo estrutural não hidrolisável da anandamida, aumentou a expressão de CXCR4 e os fenótipos de TEM em células¹² luminais que expressam FAAH por meio da ativação de receptores canabinoides. Essas características foram semelhantes aos efeitos do silenciamento genético da FAAH.

Essas observações indicam coletivamente que um tônus endógeno de anandamida é em última análise controlado pela atividade da FAAH, que modula o potencial tumorigênico e metastático das células¹² de câncer³ de mama⁴.

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Identificação da amida hidrolase de ácidos graxos como supressor¹⁶ de metástase⁵ no câncer³ de mama⁴

O manejo clínico da metástase⁵ do câncer³ de mama⁴ (CM) continua sendo uma necessidade não atendida, pois é responsável por 90% da mortalidade¹⁷ associada ao CM. Embora o subtipo luminal, que representa >70% dos casos de CM, esteja geralmente associado a um resultado favorável, é suscetível à recidiva⁶ metastática até 15 anos após a descontinuação do tratamento.

Buscar abordagens terapêuticas, bem como ferramentas de triagem para identificar adequadamente os pacientes com maior risco de recorrência¹⁸ é, portanto, essencial.

Neste estudo, relatou-se que a enzima¹ de degradação de lipídios amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH) é um preditor de sobrevida⁹ a longo prazo em pacientes com CM luminal e que bloqueia a progressão tumoral e metástase⁵ pulmonar em modelos de células¹² e de camundongos de CM.

Juntos, esses achados destacam o potencial da FAAH como biomarcador com valor prognóstico² no câncer³ de mama⁴ luminal e como alvo terapêutico na doença metastática¹⁹.

Fontes:
Nature Communications, publicação em 30 de maio de 2023.
News Medical, notícia publicada em 31 de maio de 2023.