Vacina de mRNA se mostrou promissora para o câncer de pâncreas, com metade dos pacientes tratados apresentando uma resposta imune

Uma vacina¹ de mRNA personalizada, usada em combinação com um inibidor de checkpoint imunológico e quimioterapia² após a cirurgia, induziu uma resposta imune em metade dos pacientes com adenocarcinoma³ ductal pancreático (ACDP) tratados, mostrou um pequeno estudo de fase I publicado na revista Nature.

Em um acompanhamento médio de 18 meses após a cirurgia, oito pacientes que tiveram respostas imunes ao cevumeran autógeno tiveram uma sobrevida⁴ livre de recorrência⁵ (não alcançada) significativamente mais longa em comparação com uma média de 13,4 meses nos oito pacientes que não tiveram resposta, relataram Vinod Balachandran, MD, do Memorial Sloan Kettering Cancer⁶ Center na cidade de Nova York, e colegas.

“Apesar do tamanho limitado da amostra, esses resultados iniciais justificam estudos maiores de vacinas individualizadas de neoantígenos de mRNA no ACDP”, escreveram eles.

Um paciente também mostrou evidências de uma resposta induzida por vacina¹ no fígado⁷ após desenvolver uma lesão⁸ incomum de 7 mm no local. Esse crescimento desapareceu nas imagens subsequentes, sugerindo que “as células⁹ T expandidas pelo cevumeran autógeno podem possuir a capacidade de erradicar micrometástases”, observaram Balachandran e sua equipe.

“Como várias imunoterapias surgiram para tumores imunoinflamados, ainda há necessidade de novas imunoterapias para a maioria dos pacientes com tumores não inflamados (como ACDP) que são amplamente insensíveis às imunoterapias atuais”, escreveram eles. “Aqui, fornecemos evidências de que, apesar da baixa taxa de mutação¹⁰ do ACDP, uma vacina¹ de mRNA pode induzir a atividade de células⁹ T contra neoantígenos neste tipo de câncer⁶, um tumor¹¹ não inflamado com fenótipos predominantemente excluídos do sistema imunológico¹² ou desertos. Se as vacinas de neoantígenos de mRNA podem ativar células⁹ T de maneira semelhante em outros cânceres não inflamatórios, isso deve ser testado de forma mais ampla.”

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Como Balachandran e seus colegas apontaram, o ACDP é a terceira principal causa de morte por câncer⁶ nos EUA, com taxas de incidência¹⁴ que estão aumentando e uma taxa de sobrevivência¹⁵ em torno de 12%, que “permaneceu praticamente estagnada por quase 60 anos”.

Eles também disseram que, embora a cirurgia seja o único tratamento curativo para a doença, quase 90% dos pacientes apresentam recorrência⁵ da doença em uma média de 7 a 9 meses. Quimioterapias multiagentes adjuvantes podem retardar a recorrência⁵ em ACDP ressecados cirurgicamente, mas quase 80% dos pacientes apresentam recorrência⁵ da doença em 14 meses.

No artigo, os pesquisadores relatam como vacinas de neoantígenos de RNA personalizadas estimulam as células⁹ T no câncer⁶ de pâncreas¹³.

Eles contextualizam que o adenocarcinoma³ ductal pancreático (ACDP) é letal em 88% dos pacientes, mas abriga neoantígenos de células⁹ T derivados de mutações que são adequados para vacinas.

Neste ensaio de fase I do cevumeran autógeno adjuvante, uma vacina¹ de neoantígeno individualizada baseada em nanopartículas lipoplex de uridina do mRNA, sintetizou-se vacinas de neoantígeno de mRNA em tempo real a partir de tumores de ACDP ressecados cirurgicamente.

Após a cirurgia, administrou-se sequencialmente atezolizumabe (uma imunoterapia anti-PD-L1), cevumeran autógeno (máximo de 20 neoantígenos por paciente) e uma versão modificada de um regime quimioterápico de quatro medicamentos (mFOLFIRINOX, composto por ácido folínico, fluorouracil, irinotecano e oxaliplatina).

Os desfechos finais incluíram células⁹ T específicas de neoantígenos induzidas por vacina¹ por ensaios de alto limiar, sobrevida⁴ livre de recorrência⁵ de 18 meses e viabilidade oncológica.

Tratou-se 16 pacientes com atezolizumabe e cevumeran autógeno, depois 15 pacientes com mFOLFIRINOX. O cevumeran autógeno foi administrado dentro de 3 dias dos tempos de referência, foi tolerável e induziu novas células⁹ T específicas de neoantígenos de alta magnitude em 8 de 16 pacientes, com metade visando mais de um neoantígeno vacinal.

Usando uma nova estratégia matemática para rastrear clones de células⁹ T (CloneTrack) e ensaios funcionais, descobriu-se que as células⁹ T expandidas pela vacina¹ compreendiam até 10% de todas as células⁹ T do sangue¹⁶, reexpandiram com um reforço da vacina¹ e incluíam células⁹ T CD8+ efetoras específicas de neoantígenos polifuncionais de vida longa.

No acompanhamento médio de 18 meses, os pacientes com células⁹ T expandidas pela vacina¹ (responsivos) tiveram uma sobrevida⁴ livre de recorrência⁵ (não alcançada) mediana mais longa em comparação com pacientes sem células⁹ T expandidas pela vacina¹ (não respondedores; 13,4 meses, P = 0,003).

As diferenças na aptidão imunológica dos pacientes não confundiram essa correlação, pois respondedores e não respondedores montaram imunidade¹⁷ equivalente a uma vacina¹ de mRNA não relacionada simultânea contra SARS-CoV-2.

Assim, atezolizumabe adjuvante, cevumeran autógeno e mFOLFIRINOX induzem atividade substancial de células⁹ T que pode se correlacionar com recorrência⁵ tardia de adenocarcinoma³ ductal pancreático.

Leia sobre "Imunoterapia" e "Quimioterapia²".

Fontes:
Nature, publicação em 10 de maio de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 11 de maio de 2023.