Novo antibiótico pode eliminar a Clostridium difficile e interromper a reinfecção

Um novo antibiótico não só é mais eficaz do que os tratamentos de primeira linha para infecções¹ por Clostridium difficile, como também reduz significativamente o risco de reinfecção, de acordo com estudos em camundongos cujos resultados foram publicados na revista PNAS.

C. difficile causa sintomas² como cólicas³ abdominais, diarreia⁴ e febre⁵ e, em casos extremos, desidratação⁶ grave e insuficiência renal⁷. Essas infecções¹ matam cerca de 13.000 pessoas todos os anos apenas nos EUA.

Por esse motivo, é uma das cinco infecções¹ resistentes a antibióticos atualmente listadas pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA como “ameaças urgentes”, mas sua letalidade está realmente em uma classe à parte.

“A infecção⁸ por Clostridium difficile resulta em mais de sete vezes mais mortes do que as quatro ameaças urgentes restantes do CDC combinadas”, diz Mayland Chang, da Universidade de Notre Dame, em Indiana, e principal autora do estudo que identifica o novo antibiótico.

C. difficile infecta o intestino, muitas vezes depois que as pessoas tomam antibióticos para eliminar outra infecção⁸. Isso pode eliminar seu microbioma⁹ intestinal, permitindo que a C. difficile fixe residência, geralmente quando as pessoas inalam esporos¹⁰ transportados pelo ar no hospital.

O antibiótico de primeira linha, vancomicina, funciona bem para infecções¹ iniciais, mas torna-se menos eficaz posteriormente.

“A vancomicina não tem atividade contra esporos¹⁰, e a recorrência¹¹ da infecção⁸ por C. difficile após um curso de vancomicina continua sendo um grande problema”, diz Alexander Khoruts da Universidade de Minnesota.

Isso significa que os esporos¹⁰ da bactéria¹² podem residir silenciosamente no corpo e causar infecções¹ anos depois. Cerca de 25 por cento das pessoas infectadas com C. difficile terão uma segunda infecção⁸, diz Chang. Quarenta por cento das pessoas que têm uma segunda infecção⁸ terão uma terceira e 65% das que têm uma terceira infecção⁸ terão uma quarta, diz ela.

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Ela e seu grupo buscaram quebrar o ciclo de reinfecção. Eles pesquisaram um banco de dados de moléculas antibacterianas, rastreando compostos com atividade contra um tipo específico de proteína de ligação em bactérias. Isso os levou a dois compostos: oxadiazol 1 e oxadiazol 2. Em testes in vitro, ambos os compostos mataram a C. difficile quando aplicados nas mesmas concentrações da vancomicina.

Os oxadiazóis são rapidamente absorvidos pela corrente sanguínea. Mas para infecções¹ intestinais isso é um problema – o medicamento precisa permanecer no intestino. O oxadiazol 2 saiu rapidamente no sangue¹³ dos camundongos, então a equipe não o investigou mais. O oxadiazol 1, no entanto, permaneceu parado.

Em uma série de estudos de infecção⁸ por C. difficile, o oxadiazol 1 protegeu camundongos da morte cerca de 30% melhor do que a vancomicina. Camundongos infectados que receberam oxadiazol 1 recuperaram o peso perdido em três a cinco dias, enquanto os camundongos tratados com vancomicina ainda estavam abaixo do peso por semanas após a infecção⁸ inicial.

Mas talvez o resultado mais promissor tenha sido a maneira como o medicamento interrompeu as infecções¹ persistentes. O oxadiazol 1 bloqueia duas proteínas¹⁴ da C. difficile que ajudam a bactéria¹² a formar esporos¹⁰ resistentes a medicamentos. Após três semanas de tratamento, os camundongos que receberam vancomicina ainda apresentavam esporos¹⁰ detectáveis em suas fezes e tiveram infecções¹ recorrentes. Camundongos tratados com oxadiazol 1 não apresentaram esporos¹⁰ quantificáveis e não tiveram reinfecções durante o período do estudo.

As descobertas podem sugerir uma nova maneira de tratar infecções¹ por C. difficile em pessoas. Outro tratamento que se mostrou promissor é o transplante de microbiota¹⁵ fecal (TMF), em que as pessoas recebem fezes de um doador não infectado para restabelecer um microbioma⁹ intestinal saudável. Dois medicamentos à base de TMF disponíveis comercialmente foram recentemente aprovados pela Food and Drug Administration, mas nem sempre são eficazes.

“Precisamos absolutamente do desenvolvimento de novos medicamentos” para o tratamento de C. difficile, diz Khoruts.

Um antibiótico de ação dupla que mata células¹⁶ vegetativas de Clostridioides difficile e inibe a germinação¹⁷ de esporos¹⁰

Importância

A infecção⁸ por Clostridioides difficile (ICD) é a ameaça bacteriana mais letal à saúde¹⁸ pública, com recorrência¹¹ da infecção⁸ observada em 25% dos pacientes. Um desafio no tratamento da ICD é a produção de esporos¹⁰. A ICD depende da germinação¹⁷ dos esporos¹⁰ para a infecção⁸ inicial e para a recorrência¹¹. Os antibióticos usados clinicamente atualmente não inibem a germinação¹⁷ de esporos¹⁰.

Pesquisadores relatam a descoberta de um antibiótico da classe dos oxadiazóis que mata células¹⁶ vegetativas de C. difficile e inibe a germinação¹⁷ de esporos¹⁰. O oxadiazol se liga à proteína SleC, que degrada o peptidoglicano do córtex dos esporos¹⁰ na germinação¹⁷ dos esporos¹⁰, e à proteína CspC, que detecta germinantes e co-germinantes. A inibição da primeira ocorre com alta afinidade.

Resumo

A infecção⁸ por Clostridioides difficile (ICD) é a mais letal das cinco doenças urgentes de saúde¹⁸ pública do CDC, resultando em 12.800 mortes anuais apenas nos Estados Unidos. A alta taxa de recorrência¹¹ e a incapacidade dos antibióticos para tratar essas infecções¹ exigem a descoberta de novos tratamentos.

Um grande desafio com a ICD é a produção de esporos¹⁰, levando a múltiplas recorrências¹⁹ de infecção⁸ em 25% dos pacientes, com consequências potencialmente letais.

Neste estudo, os pesquisadores descrevem a descoberta de um oxadiazol como bactericida anti-C. difficile que inibe a biossíntese de peptidoglicano da parede celular e a germinação¹⁷ de esporos¹⁰.

Foi documentado que o oxadiazol se liga à transglicosilase lítica SleC e à pseudoprotease CspC para prevenir a germinação¹⁷ de esporos¹⁰. A SleC degrada o peptidoglicano do córtex, uma etapa crítica no início da germinação¹⁷ de esporos¹⁰. A CspC detecta germinantes e co-germinantes. A ligação à SleC é com maior afinidade do que à CspC.

A prevenção da germinação¹⁷ de esporos¹⁰ quebra os nefastos ciclos de recorrência¹¹ de ICD diante do desafio antibiótico, que é a principal causa de falha terapêutica²⁰. O oxadiazol apresenta eficácia em um modelo de camundongo de ICD recorrente e é promissor no tratamento clínico de ICD.

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Fontes:
PNAS, publicação em 08 de maio de 2023.
New Scientist, notícia publicada em 08 de maio de 2023.