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Novo antibiótico pode eliminar a Clostridium difficile e interromper a reinfecção

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Um novo antibiótico não só é mais eficaz do que os tratamentos de primeira linha para infecções1 por Clostridium difficile, como também reduz significativamente o risco de reinfecção, de acordo com estudos em camundongos cujos resultados foram publicados na revista PNAS.

C. difficile causa sintomas2 como cólicas3 abdominais, diarreia4 e febre5 e, em casos extremos, desidratação6 grave e insuficiência renal7. Essas infecções1 matam cerca de 13.000 pessoas todos os anos apenas nos EUA.

Por esse motivo, é uma das cinco infecções1 resistentes a antibióticos atualmente listadas pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA como “ameaças urgentes”, mas sua letalidade está realmente em uma classe à parte.

“A infecção8 por Clostridium difficile resulta em mais de sete vezes mais mortes do que as quatro ameaças urgentes restantes do CDC combinadas”, diz Mayland Chang, da Universidade de Notre Dame, em Indiana, e principal autora do estudo que identifica o novo antibiótico.

C. difficile infecta o intestino, muitas vezes depois que as pessoas tomam antibióticos para eliminar outra infecção8. Isso pode eliminar seu microbioma9 intestinal, permitindo que a C. difficile fixe residência, geralmente quando as pessoas inalam esporos10 transportados pelo ar no hospital.

O antibiótico de primeira linha, vancomicina, funciona bem para infecções1 iniciais, mas torna-se menos eficaz posteriormente.

“A vancomicina não tem atividade contra esporos10, e a recorrência11 da infecção8 por C. difficile após um curso de vancomicina continua sendo um grande problema”, diz Alexander Khoruts da Universidade de Minnesota.

Isso significa que os esporos10 da bactéria12 podem residir silenciosamente no corpo e causar infecções1 anos depois. Cerca de 25 por cento das pessoas infectadas com C. difficile terão uma segunda infecção8, diz Chang. Quarenta por cento das pessoas que têm uma segunda infecção8 terão uma terceira e 65% das que têm uma terceira infecção8 terão uma quarta, diz ela.

Saiba mais sobre "Diarreia4 por Clostridium difficile: o que é importante saber" e "A resistência aos antibióticos e as superbactérias".

Ela e seu grupo buscaram quebrar o ciclo de reinfecção. Eles pesquisaram um banco de dados de moléculas antibacterianas, rastreando compostos com atividade contra um tipo específico de proteína de ligação em bactérias. Isso os levou a dois compostos: oxadiazol 1 e oxadiazol 2. Em testes in vitro, ambos os compostos mataram a C. difficile quando aplicados nas mesmas concentrações da vancomicina.

Os oxadiazóis são rapidamente absorvidos pela corrente sanguínea. Mas para infecções1 intestinais isso é um problema – o medicamento precisa permanecer no intestino. O oxadiazol 2 saiu rapidamente no sangue13 dos camundongos, então a equipe não o investigou mais. O oxadiazol 1, no entanto, permaneceu parado.

Em uma série de estudos de infecção8 por C. difficile, o oxadiazol 1 protegeu camundongos da morte cerca de 30% melhor do que a vancomicina. Camundongos infectados que receberam oxadiazol 1 recuperaram o peso perdido em três a cinco dias, enquanto os camundongos tratados com vancomicina ainda estavam abaixo do peso por semanas após a infecção8 inicial.

Mas talvez o resultado mais promissor tenha sido a maneira como o medicamento interrompeu as infecções1 persistentes. O oxadiazol 1 bloqueia duas proteínas14 da C. difficile que ajudam a bactéria12 a formar esporos10 resistentes a medicamentos. Após três semanas de tratamento, os camundongos que receberam vancomicina ainda apresentavam esporos10 detectáveis em suas fezes e tiveram infecções1 recorrentes. Camundongos tratados com oxadiazol 1 não apresentaram esporos10 quantificáveis e não tiveram reinfecções durante o período do estudo.

As descobertas podem sugerir uma nova maneira de tratar infecções1 por C. difficile em pessoas. Outro tratamento que se mostrou promissor é o transplante de microbiota15 fecal (TMF), em que as pessoas recebem fezes de um doador não infectado para restabelecer um microbioma9 intestinal saudável. Dois medicamentos à base de TMF disponíveis comercialmente foram recentemente aprovados pela Food and Drug Administration, mas nem sempre são eficazes.

“Precisamos absolutamente do desenvolvimento de novos medicamentos” para o tratamento de C. difficile, diz Khoruts.

Um antibiótico de ação dupla que mata células16 vegetativas de Clostridioides difficile e inibe a germinação17 de esporos10

Importância

A infecção8 por Clostridioides difficile (ICD) é a ameaça bacteriana mais letal à saúde18 pública, com recorrência11 da infecção8 observada em 25% dos pacientes. Um desafio no tratamento da ICD é a produção de esporos10. A ICD depende da germinação17 dos esporos10 para a infecção8 inicial e para a recorrência11. Os antibióticos usados clinicamente atualmente não inibem a germinação17 de esporos10.

Pesquisadores relatam a descoberta de um antibiótico da classe dos oxadiazóis que mata células16 vegetativas de C. difficile e inibe a germinação17 de esporos10. O oxadiazol se liga à proteína SleC, que degrada o peptidoglicano do córtex dos esporos10 na germinação17 dos esporos10, e à proteína CspC, que detecta germinantes e co-germinantes. A inibição da primeira ocorre com alta afinidade.

Resumo

A infecção8 por Clostridioides difficile (ICD) é a mais letal das cinco doenças urgentes de saúde18 pública do CDC, resultando em 12.800 mortes anuais apenas nos Estados Unidos. A alta taxa de recorrência11 e a incapacidade dos antibióticos para tratar essas infecções1 exigem a descoberta de novos tratamentos.

Um grande desafio com a ICD é a produção de esporos10, levando a múltiplas recorrências19 de infecção8 em 25% dos pacientes, com consequências potencialmente letais.

Neste estudo, os pesquisadores descrevem a descoberta de um oxadiazol como bactericida anti-C. difficile que inibe a biossíntese de peptidoglicano da parede celular e a germinação17 de esporos10.

Foi documentado que o oxadiazol se liga à transglicosilase lítica SleC e à pseudoprotease CspC para prevenir a germinação17 de esporos10. A SleC degrada o peptidoglicano do córtex, uma etapa crítica no início da germinação17 de esporos10. A CspC detecta germinantes e co-germinantes. A ligação à SleC é com maior afinidade do que à CspC.

A prevenção da germinação17 de esporos10 quebra os nefastos ciclos de recorrência11 de ICD diante do desafio antibiótico, que é a principal causa de falha terapêutica20. O oxadiazol apresenta eficácia em um modelo de camundongo de ICD recorrente e é promissor no tratamento clínico de ICD.

Leia sobre "Transplante de fezes ou terapia bacteriana", "Microbioma9 intestinal humano" e "Usos e abusos dos antibióticos".

 

Fontes:
PNAS, publicação em 08 de maio de 2023.
New Scientist, notícia publicada em 08 de maio de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2023. Novo antibiótico pode eliminar a Clostridium difficile e interromper a reinfecção. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1438775/novo-antibiotico-pode-eliminar-a-clostridium-difficile-e-interromper-a-reinfeccao.htm>. Acesso em: 25 fev. 2024.

Complementos

1 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
2 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
3 Cólicas: Dor aguda, produzida pela dilatação ou contração de uma víscera oca (intestino, vesícula biliar, ureter, etc.). Pode ser de início súbito, com exacerbações e períodos de melhora parcial ou total, nos quais o paciente pode estar sentindo-se bem ou apresentar dor leve.
4 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
5 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
6 Desidratação: Perda de líquidos do organismo pelo aumento importante da freqüência urinária, sudorese excessiva, diarréia ou vômito.
7 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
8 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
9 Microbioma: Comunidade ecológica de microrganismos comensais, simbióticos e patogênicos que compartilham nosso espaço corporal. Microbioma humano é o conjunto de microrganismos que reside no corpo do Homo sapiens, mantendo uma relação simbiótica com o hospedeiro. O conceito vai além do termo microbiota, incluindo também a relação entre as células microbianas e as células e sistemas humanos, por meio de seus genomas, transcriptomas, proteomas e metabolomas.
10 Esporos: Estruturas unicelulares e uninucleares, resistentes ao calor e à dessecação, capazes de germinar em determinadas condições e reproduzirem assexuadamente o indivíduo que as originou.
11 Recorrência: 1. Retorno, repetição. 2. Em medicina, é o reaparecimento dos sintomas característicos de uma doença, após a sua completa remissão. 3. Em informática, é a repetição continuada da mesma operação ou grupo de operações. 4. Em psicologia, é a volta à memória.
12 Bactéria: Organismo unicelular, capaz de auto-reproduzir-se. Existem diferentes tipos de bactérias, classificadas segundo suas características de crescimento (aeróbicas ou anaeróbicas, etc.), sua capacidade de absorver corantes especiais (Gram positivas, Gram negativas), segundo sua forma (bacilos, cocos, espiroquetas, etc.). Algumas produzem infecções no ser humano, que podem ser bastante graves.
13 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
14 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
15 Microbiota: Em ecologia, chama-se microbiota ao conjunto dos microrganismos que habitam um ecossistema, principalmente bactérias, protozoários e outros microrganismos que têm funções importantes na decomposição da matéria orgânica e, portanto, na reciclagem dos nutrientes. Fazem parte da microbiota humana uma quantidade enorme de bactérias que vivem em harmonia no organismo e auxiliam a ação do sistema imunológico e a nutrição, por exemplo.
16 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
17 Germinação: O início ou todo o processo de desenvolvimento de um esporo ou de uma semente. Desenvolvimento, evolução.
18 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
19 Recorrências: 1. Retornos, repetições. 2. Em medicina, é o reaparecimento dos sintomas característicos de uma doença, após a sua completa remissão. 3. Em informática, é a repetição continuada da mesma operação ou grupo de operações. 4. Em psicologia, é a volta à memória.
20 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
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