Células-tronco tratam diabetes sem desencadear resposta imune em camundongos

Pesquisadores desenvolveram células-tronco¹ que não provocam uma resposta imune destrutiva e as usaram para produzir células² do pâncreas³ para tratar camundongos com uma forma de diabetes tipo 1⁴. As descobertas foram publicadas na revista Nature Biotechnology.

Essas células-tronco¹ geneticamente alteradas são “invisíveis” para o sistema imunológico⁵ e trataram o diabetes⁶ em camundongos sem serem eliminadas por uma resposta imune.

O resultado é mais um passo no caminho para o tratamento de uma série de condições médicas com tecidos ou órgãos que podem ser usados “direto da prateleira”, em vez de terem que ser feitos do zero para cada pessoa.

“A visão⁷ é que temos células² para qualquer pessoa, a qualquer hora, em qualquer lugar”, diz Sonja Schrepfer da Sana Biotechnology em San Francisco, Califórnia, a empresa por trás da abordagem.

Tem sido um objetivo médico de longa data aproveitar os poderes regenerativos das células-tronco¹ – células² semelhantes às dos embriões que podem ser induzidas a se multiplicar e se desenvolver em diferentes tecidos. A esperança é que elas possam ser transplantadas para pessoas para tratar uma série de condições, incluindo ataques cardíacos e AVCs.

Mas as células² retiradas de uma pessoa e colocadas em outra geralmente são mortas pelo sistema imunológico⁵.

A maioria dos tratamentos com células-tronco¹ em desenvolvimento precisaria, portanto, que as pessoas tomassem medicamentos imunossupressores ou exigiria que células-tronco¹ fossem criadas a partir de células² retiradas da pessoa que as recebesse. Essas terapias feitas sob medida seriam mais caras e poderiam levar várias semanas para serem desenvolvidas, o que seria um problema se alguém precisasse de tratamento urgente.

Saiba mais sobre "Diabetes Mellitus⁸" e "Células-tronco¹".

Para contornar esses problemas, a equipe de Schrepfer desenvolveu uma técnica para alterar geneticamente as células² para que se tornem invisíveis ao sistema imunológico⁵.

Nesse método, são removidos dois genes que codificam moléculas de superfície necessárias para que o sistema imunológico⁵ reconheça as células² como “estranhas”. Um gene também é adicionado para que as células² produzam uma molécula chamada CD47, que normalmente diz ao sistema imunológico⁵ para não atacar.

Os pesquisadores primeiro testaram uma versão “pluripotente” das células² – o que significa que elas têm o potencial de se transformar em vários tecidos e órgãos diferentes – que foi criada a partir de células² de um macaco rhesus e depois inserida nos músculos⁹ da perna de outros quatro macacos rhesus.

As células² sobreviveram sem sinais¹⁰ de ataque imunológico por até quatro meses, quando os macacos foram sacrificados. Por outro lado, as células² inseridas que não apresentavam as alterações genéticas foram destruídas pelo sistema imunológico⁵ dos macacos em três semanas.

Em seguida, as células-tronco¹ foram testadas como tratamento para diabetes tipo 1⁴, causada pela perda de células² do pâncreas³ que produzem o hormônio¹¹ insulina¹². As células-tronco¹ foram transformadas em células² do pâncreas³ e colocadas em camundongos com a doença, com exames de sangue¹³ mostrando que as células² reduziram seus sintomas¹⁴ de diabetes⁶.

A Sana Biotechnology já havia demonstrado anteriormente que essas células-tronco¹ geneticamente modificadas podem ser transformadas em células² do músculo cardíaco¹⁵ e em um tipo de célula¹⁶ imune chamada de células² CAR-T, que podem ser usadas para tratar o câncer¹⁷.

Mas as células-tronco¹ que não são invisíveis para o sistema imunológico⁵ têm algumas vantagens sobre as que são, diz John Martin, da University College London. Por exemplo, as chamadas células-tronco¹ mesenquimais¹⁸ são visíveis para o sistema imunológico⁵ e parecem interagir com ele para promover a liberação de compostos curativos.

E se alguma célula-tronco¹⁹ implantada se tornar cancerosa, as células² imunológicas precisam “vê-la” para matá-la, diz Susan Kimber, da Universidade de Manchester, no Reino Unido. No entanto, os resultados são um passo importante para fazer tratamentos com células-tronco¹ disponíveis no mercado, diz ela.

No artigo os pesquisadores descrevem o desenvolvimento de células-tronco¹ pluripotentes induzidas hipoimunes que sobrevivem a longo prazo em macacos rhesus alogênicos totalmente imunocompetentes.

Eles contextualizam que a engenharia genética da terapêutica²⁰ celular alogênica que evita totalmente a rejeição pelo sistema imunológico⁵ de um receptor aboliria a necessidade de medicamentos imunossupressores ou encapsulamento e apoiaria a fabricação em larga escala de produtos celulares prontos para uso.

Anteriormente, gerou-se células-tronco¹ hipoimunes pluripotentes (HIP) de camundongos e humanos esgotando moléculas HLA classes I e II e superexpressando CD47 (B2M-/-CIITA-/-CD47+).

Para determinar se essa estratégia é bem-sucedida em primatas não humanos, projetou-se células² HIP de macaco rhesus que foram transplantadas por via intramuscular em quatro macacos rhesus alogênicos. As células² HIP sobreviveram sem restrições por 16 semanas em receptores alogênicos totalmente imunocompetentes e se diferenciaram em várias linhagens, enquanto as células² alogênicas do tipo selvagem foram vigorosamente rejeitadas.

Também diferenciou-se células² HIP humanas em células² de ilhotas pancreáticas²¹ endocrinologicamente ativas e mostrou-se que elas sobreviveram em camundongos humanizados diabéticos alogênicos imunocompetentes por 4 semanas e melhoraram o diabetes⁶.

As ilhotas²² primárias de macaco rhesus editadas por HIP sobreviveram por 40  semanas em um receptor alogênico do macaco rhesus sem imunossupressão²³, enquanto as ilhotas²² não editadas foram rapidamente rejeitadas.

Leia sobre "Sistema imunológico⁵", "Genética - conceitos básicos" e "Doenças autoimunes²⁴".

Fontes:
Nature Biotechnology, publicação em 08 de maio de 2023.
New Scientist, notícia publicada em 08 de maio de 2023.