DNA extracromossômico aparece antes do câncer se formar

Acreditava-se que um tipo de DNA circular não encontrado nos cromossomos¹, chamado DNA extracromossômico, fosse encontrado exclusivamente no câncer². Agora, sua descoberta em tecido³ não canceroso sugere que ele pode ter um papel ativo precoce na transformação maligna.

Sabe-se que o DNA extracromossômico pode ajudar no crescimento do câncer² ao abrigar genes que promovem o câncer² (oncogenes). A estrutura única do DNA extracromossômico e seu complexo proteico associado, chamado cromatina⁴, aumenta a eficiência de sua transcrição, e o padrão de herança desse DNA, resultando em muitas cópias em uma única célula⁵, suporta a rápida amplificação do conteúdo do oncogene e a evolução do tumor⁶.

Embora presente em muitos tipos de câncer² humano, o DNA extracromossômico era considerado inexistente em tecidos normais. No novo estudo, publicado na revista Nature, pesquisadores relatam a descoberta de DNA extracromossômico em tecido³ esofágico não canceroso que está predisposto ao desenvolvimento de câncer² e fornecem evidências de que esse DNA pode ajudar a tornar o tecido³ não canceroso em canceroso.

Leia sobre "Genética - conceitos básicos" e "Oncogênese - Como se dá o processo de formação do câncer²".

O artigo descreve o DNA extracromossômico na transformação cancerosa do esôfago⁷ de Barrett.

Os pesquisadores contextualizam que a amplificação do oncogene no DNA extracromossômico (DNAec) impulsiona a evolução dos tumores e sua resistência ao tratamento e está associada a resultados ruins para pacientes⁸ com câncer².

Atualmente, não está claro se o DNAec é uma manifestação posterior de instabilidade genômica ou se pode ser um evento precoce na transição da displasia⁹ para o câncer².

Neste estudo, para entender melhor o desenvolvimento do DNAec, analisou-se dados de sequenciamento do genoma completo de pacientes com adenocarcinoma¹⁰ esofágico (ACE) ou esôfago⁷ de Barrett. Esses dados incluíram 206 biópsias¹¹ na vigilância do esôfago⁷ de Barrett e coortes de ACE da Universidade de Cambridge.

Também foram analisados dados de sequenciamento do genoma completo e histologia de biópsias¹¹ que foram coletadas em várias regiões em 2 pontos no tempo de 80 pacientes em um estudo de caso-controle no Fred Hutchinson Cancer² Center.

Nas coortes de Cambridge, a frequência de DNAec aumentou entre o ACE de estágio inicial (24%) e tardio (43%) associado ao esôfago⁷ de Barrett, sugerindo que o DNAec é formado durante a progressão do câncer².

Na coorte¹² do Fred Hutchinson Cancer² Center, 33% dos pacientes que desenvolveram ACE tiveram pelo menos uma biópsia¹³ esofágica com DNAec antes ou no momento do diagnóstico¹⁴ de ACE. Em biópsias¹¹ coletadas antes do diagnóstico¹⁴ de câncer², níveis mais altos de DNAec estavam presentes em amostras de pacientes que desenvolveram ACE posteriormente do que em amostras daqueles que não desenvolveram.

Descobriu-se que os DNAecs continham diversas coleções de oncogenes e genes imunomoduladores. Além disso, os DNAecs mostraram aumentos no número de cópias e na complexidade estrutural em estágios mais avançados da doença.

Os achados mostram que o DNA extracromossômico pode se desenvolver no início da transição da displasia⁹ de alto grau para o câncer², e que os DNAs extracromossômicos se formam progressivamente e evoluem sob seleção positiva.

Veja também sobre "Adenocarcinoma¹⁰: o que é" e "Câncer² de esôfago⁷".

Fonte: Nature, publicação em 12 de abril de 2023.