Pesquisadores identificam fonte de exaustão de células imunes que diminui a eficácia das terapias com células T contra o câncer

Feitas sob medida para atacar as células¹ cancerígenas, as terapias com células¹ CAR-T abriram uma nova era no tratamento do câncer², principalmente cânceres sanguíneos. A abordagem envolve extrair as células¹ T do próprio paciente e modificá-las em laboratório para torná-las melhores em detectar e matar tumores.

No entanto, com muita frequência, essas células¹ CAR-T otimizadas exibem uma característica frustrante herdada das células¹ imunes originais: uma perda drástica de fervor na luta contra o câncer² conhecida como “exaustão das células¹ T”, que também pode afetar a forma como as células¹ imunes respondem a outros problemas, como infecções³ virais.

Esse lapso frustrante levando à apatia⁴ diminuiu a eficácia das terapias com células¹ CAR-T em alguns pacientes e levou os cientistas à busca para encontrar sua fonte.

Agora, pesquisadores da Harvard Medical School no Dana-Farber Cancer² Institute e colegas da NYU Grossman School of Medicine fizeram exatamente isso.

Em um estudo publicado na revista Molecular Cell, os cientistas relatam ter elucidado o papel dominante de um grupo especializado de proteínas⁵ nos núcleos de nossas células¹. Essas proteínas⁵, chamadas de complexos mSWI/SNF (ou BAF), têm funções importantes – tanto para ativar as células¹ T quanto para desencadear sua exaustão.

A descoberta sugere que o direcionamento desses complexos, seja por tecnologias de corte de genes, como CRISPR, ou com medicamentos de moléculas pequenas, pode reduzir a exaustão e fornecer às células¹ CAR-T e, em geral, a todas as células¹ T que combatem tumores ou infecções³, o poder de permanência para realizar suas funções por mais tempo.

“As células¹ CAR-T e outras terapias feitas a partir de células¹ vivas têm um enorme potencial no tratamento do câncer² e de uma série de outras doenças”, disse a autora sênior⁶ do estudo, Cigall Kadoch, professora associada de pediatria da HMS no Dana-Farber e no Broad Institute of MIT and Harvard. “Para atingir esse potencial, no entanto, o campo tem lutado com o problema da exaustão. Nossas descobertas neste estudo indicam maneiras novas e potencialmente acionáveis clinicamente de abordar isso”.

As células¹ CAR-T (células¹ T com receptor de antígeno⁷ quimérico) são produzidas coletando milhares de células¹ do sistema imunológico⁸ do próprio paciente e equipando-as com recursos que as ajudam a se prender e destruir as células¹ cancerígenas. Depois que as células¹ modificadas se reproduzem aos milhões, elas são injetadas de volta no paciente, onde atacam as células¹ cancerígenas.

“O problema é que a maioria das células¹ T modificadas, como as células¹ CAR-T, se cansam”, disse a co-primeira autora do estudo, Kimberlee Hixon, estudante de pós-graduação no programa de doutorado em ciências biológicas e biomédicas da HMS. “As células¹ T tornam-se ativadas, assim como as células¹ T normais em nosso corpo quando encontram uma infecção⁹ ou outros gatilhos, mas logo depois param de se dividir e não conseguem atacar adequadamente seus alvos”.

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Pesquisas ao longo dos anos sugeriram que a exaustão, bem como a ativação e a aquisição de características semelhantes à memória, não são controladas por um único gene ou por alguns genes, mas pela coordenação de muitos genes que, juntos, geram um “programa” de exaustão para a célula¹⁰.

Kadoch e seus colegas começaram a estudar os complexos mSWI/SNF anos atrás como potenciais reguladores desses programas. Esses complexos, foco do Laboratório Kadoch, são grandes máquinas moleculares que deslizam ao longo do genoma como cursores em uma linha de texto. Onde eles param, eles podem abrir cadeias de DNA, ativando genes naquela área, e de onde eles desaparecem resulta no fechamento do DNA e na desativação desses genes.

Tais complexos se qualificam como o tipo de interruptor mestre que poderia potencialmente controlar o programa de exaustão. Kadoch e sua equipe decidiram rastrear esses padrões ao longo de todo o curso da ativação e exaustão das células¹ T para determinar onde eles estão situados no genoma das células¹ T prontas para a batalha e como essas posições mudam à medida que a exaustão se instala.

“Buscamos um esforço de criação de perfil muito abrangente para identificar a localização genômica desses complexos nas células¹ T ao longo do tempo, tanto em contextos de camundongos quanto humanos”, disse Kadoch. “Descobrimos que eles se movem de maneira específica por estado, o que levanta a questão do por que eles se movem e como sabem para onde ir em cada estado.”

Descobriu-se que as maiores influências em sua localização eram certos fatores de transcrição, proteínas⁵ críticas para ativar conjuntos de genes altamente específicos. Os fatores orientam os complexos mSWI/SNF e os direcionam para locais precisos no genoma.

“Em cada estágio de ativação e esgotamento das células¹ T, uma constelação diferente de fatores de transcrição parece guiar esses complexos para locais específicos no DNA”, disse Kadoch.

Enquanto esse trabalho de criação de perfil estava em andamento, o co-autor sênior⁶ Iannis Aifantis e seus colegas da NYU Grossman School of Medicine estavam desligando sistematicamente os genes nas células¹ T para ver quais, quando silenciados, retardavam ou paravam o processo de exaustão.

“Descobrimos que todos os principais resultados em nossa tela – os genes cuja inibição teve o maior impacto na exaustão – codificavam os complexos mSWI/SNF centrais para o laboratório de Cigall”, disse Aifantis. “Nossos laboratórios então realizaram juntos uma série detalhada de experimentos conjuntos que mostraram que, se você sufocar os genes que codificam vários componentes desses complexos, as células¹ T não apenas não se esgotam, mas proliferam ainda mais do que antes”.

Os dois laboratórios deram seguimento a essas descobertas empregando um grupo de inibidores e degradadores de pequenas moléculas recém-desenvolvidos direcionados aos complexos mSWI/SNF. Eles descobriram que, em resposta a esses inibidores, os genes que promovem a exaustão celular se tornaram menos ativos, enquanto aqueles que estimulam a ativação se tornaram mais ativos. “Nós essencialmente revertemos o programa de exaustão com esses inibidores”, disse Kadosh, “e as células¹ resultantes se assemelhavam mais a características de células¹ T ativadas e semelhantes à memória”.

As descobertas são especialmente oportunas, uma vez que os primeiros compostos que inibem especificamente a atividade catalítica dos complexos mSWI/SNF estão sendo testados em pacientes em ensaios clínicos¹¹ de fase 1 para o câncer². Experimentos em modelos animais de melanoma¹², leucemia¹³ mieloide aguda e outras configurações sugerem a promessa de tais compostos. Além de mudanças favoráveis nas células¹ T, quando os grupos trataram animais com células¹ T que foram expostas a inibidores de mSWI/SNF, o crescimento do tumor¹⁴ foi reduzido.

“Estamos muito entusiasmados com essas descobertas em várias frentes, desde a identificação de outro exemplo importante do amplo repertório de funções do mSWI/SNF na biologia humana, até a oportunidade de direcionar essas funções para melhorar as abordagens imunoterapêuticas para o tratamento de câncer² e outras condições”, disse Kadoch. “Temos muito mais a fazer, mas este trabalho fornece uma nova base importante.”

As atividades passo a passo dos complexos de remodelação da cromatina¹⁵ da família mSWI/SNF direcionam a ativação e a exaustão das células¹ T

Destaques

O direcionamento e a atividade do mSWI/SNF são específicos para estados de ativação e exaustão de células¹ T
A interrupção genética e química dos complexos cBAF aumenta a persistência das células¹ T
As atividades do complexo cBAF facilitam a exaustão das células¹ T e evitam recursos de memória
A interrupção farmacológica do mSWI/SNF melhora a expansão das células¹ CAR-T e o controle antitumoral

Resumo

Mudanças altamente coordenadas na expressão gênica estão por trás da ativação e exaustão das células¹ T. No entanto, os mecanismos pelos quais esses programas são regulados e como eles podem ser direcionados para benefício terapêutico permanecem pouco compreendidos.

Neste estudo, pesquisadores traçaram um perfil abrangente da ocupação genômica dos complexos de remodelação da cromatina¹⁵ mSWI/SNF ao longo da estimulação aguda e crônica das células¹ T, descobrindo que mudanças graduais na localização sobre os locais de ligação do fator de transcrição direcionam a acessibilidade da cromatina¹⁵ específica do local e a ativação do gene levando a fenótipos distintos.

Notavelmente, a perturbação dos complexos mSWI/SNF usando estratégias químicas genéticas e clinicamente relevantes aumenta a persistência de células¹ T com marcas de exaustão atenuadas e características de memória aumentadas in vitro e in vivo.

Finalmente, a inibição farmacológica de mSWI/SNF melhora a expansão de células¹ CAR-T e resulta em melhor controle antitumoral in vivo.

Esses achados revelam o papel central dos complexos mSWI/SNF na coordenação da ativação e exaustão das células¹ T e indicam estratégias baseadas em pequenas moléculas para o aprimoramento dos protocolos de imunoterapia atuais.