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Novos antibióticos que mudam de forma podem combater infecções mortais

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Somente nos Estados Unidos, bactérias e fungos resistentes a medicamentos infectam quase 3 milhões de pessoas por ano e matam cerca de 35.000. Os antibióticos são essenciais e eficazes, mas nos últimos anos o uso excessivo levou algumas bactérias a desenvolver resistência a eles. As infecções1 são tão difíceis de tratar que a Organização Mundial da Saúde2 considerou a resistência a antibióticos uma das 10 principais ameaças à saúde2 pública global.

Agora, o professor John E. Moses, do Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), criou uma nova arma contra essas superbactérias resistentes a medicamentos – um antibiótico que pode mudar de forma reorganizando seus átomos. As descobertas foram publicadas na revista PNAS.

Moses teve a ideia de antibióticos que mudam de forma enquanto observava tanques em exercícios de treinamento militar. Com torres giratórias e movimentos ágeis, os tanques poderiam responder rapidamente a possíveis ameaças.

Alguns anos depois, Moses soube de uma molécula chamada bullvalene. Bullvalene é uma molécula fluxional, o que significa que seus átomos podem trocar de posição. Isso dá a ela uma forma variável com mais de um milhão de configurações possíveis – exatamente a fluidez que Moses estava procurando.

Várias bactérias, incluindo MRSA, VRSA e VRE, desenvolveram resistência a um potente antibiótico chamado vancomicina, usado para tratar tudo, desde infecções1 de pele3 até meningite4. Moses pensou que poderia melhorar o desempenho do medicamento no combate às bactérias combinando-o com bullvalene.

Ele se voltou para a “química do clique”, uma classe de reações químicas rápidas e de alto rendimento que “clicam” moléculas juntas de maneira confiável. Isso torna as reações mais eficientes para uso em larga escala. A descoberta da química do clique foi vencedora do Prêmio Nobel de química em 2022.

“A química do clique é ótima”, diz Moses, que estudou esse desenvolvimento revolucionário com o duas vezes ganhador do Nobel K. Barry Sharpless. “Isso lhe dá certeza e a melhor chance que você tem de fazer coisas complexas.”

Usando essa técnica, Moses e seus colegas criaram um novo antibiótico com duas “ogivas” de vancomicina e um centro flutuante de bullvalene.

Leia sobre "A resistência aos antibióticos e as superbactérias" e "Usos e abusos dos antibióticos".

Moses testou o novo medicamento em colaboração com a Dra. Tatiana Soares da Costa (Universidade de Adelaide). Os pesquisadores administraram o medicamento a larvas de mariposas infectadas com VRE, que são comumente usadas para testar antibióticos. Eles descobriram que o antibiótico que muda de forma é significativamente mais eficaz do que a vancomicina na eliminação da infecção5 mortal. Além disso, as bactérias não desenvolveram resistência ao novo antibiótico.

Os pesquisadores podem usar a química do clique com antibióticos que mudam de forma para criar uma infinidade de novos medicamentos, explica Moses. Essas armas contra infecções1 podem até ser a chave para a sobrevivência6 e evolução de nossa espécie.

“Se pudermos inventar moléculas que significam a diferença entre a vida e a morte”, diz ele, “seria a maior conquista de todos os tempos”.

Dímeros de vancomicina ligados a bullvalene que mudam de forma como antibióticos eficazes contra bactérias gram-positivas multirresistentes

Importância

O rápido surgimento de bactérias multirresistentes é uma das maiores ameaças à saúde2 pública global, exigindo a entrega rápida de novas terapias para salvar vidas de pacientes. No entanto, o desenvolvimento e a implantação clínica de novas classes de medicamentos é um processo lento que provavelmente não fornecerá uma solução oportuna para esta crise.

A reengenharia de antibióticos clinicamente aprovados para evitar os mecanismos de resistência oferece uma solução potencial de curto prazo que aproveita as cadeias de suprimentos estabelecidas e o sucesso clínico.

Nesse sentido, projetou-se e sintetizou-se uma classe única de dímeros de vancomicina que mudam de forma que evitam a aquisição de resistência, abrindo caminho para estudos futuros sobre antibióticos que mudam de forma para ajudar na luta contra patógenos resistentes – incluindo VRE e MRSA mortais.

Resumo

O aumento alarmante de superbactérias resistentes a medicamentos de último recurso, incluindo enterococos e estafilococos resistentes à vancomicina, tornou-se um risco significativo para a saúde2 global. Neste estudo, pesquisadores relatam a síntese pela química do clique de uma classe sem precedentes de dímeros de vancomicina metamorfos que exibem atividade potente contra bactérias que são resistentes ao medicamento original, incluindo os patógenos ESKAPE, Enterococcus resistente à vancomicina (VRE), Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), bem como S. aureus resistente à vancomicina (VRSA).

A modalidade de mudança de forma dos dímeros é alimentada por um núcleo de bullvalene ligado a triazol, explorando os rearranjos covalentes dinâmicos da gaiola de carbono fluxional e criando ligantes com a capacidade de inibir a biossíntese da parede celular bacteriana.

Os novos antibióticos que mudam de forma não são prejudicados pelo mecanismo comum de resistência à vancomicina resultante da alteração do dipeptídeo C-terminal com o depsipeptídeo d-Ala-d-Lac correspondente.

Além disso, evidências sugerem que os ligantes que mudam de forma desestabilizam o complexo formado entre a flipase MurJ e o lipídio II, implicando o potencial para um novo modo de ação para glicopeptídeos polivalentes.

Os dímeros de vancomicina metamorfos mostram pouca propensão para resistência adquirida por enterococos, sugerindo que esta nova classe de antibiótico metamorfo exibirá atividade antimicrobiana durável, não propensa à resistência clínica adquirida rapidamente.

Veja também sobre "Bactérias Gram-positivas e Gram-negativas" e "Infecção5 hospitalar".

 

Fontes:
PNAS, publicação em 03 de abril de 2023.
Cold Spring Harbor Laboratory, notícia publicada em 04 de abril de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2023. Novos antibióticos que mudam de forma podem combater infecções mortais. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1436985/novos-antibioticos-que-mudam-de-forma-podem-combater-infeccoes-mortais.htm>. Acesso em: 2 mar. 2024.

Complementos

1 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
2 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
3 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
4 Meningite: Inflamação das meninges, aguda ou crônica, quase sempre de origem infecciosa, com ou sem reação purulenta do líquido cefalorraquidiano. As meninges são três membranas superpostas (dura-máter, aracnoide e pia-máter) que envolvem o encéfalo e a medula espinhal.
5 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
6 Sobrevivência: 1. Ato ou efeito de sobreviver, de continuar a viver ou a existir. 2. Característica, condição ou virtude daquele ou daquilo que subsiste a um outro. Condição ou qualidade de quem ainda vive após a morte de outra pessoa. 3. Sequência ininterrupta de algo; o que subsiste de (alguma coisa remota no tempo); continuidade, persistência, duração.
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