Medicamentos antiamiloides para o Alzheimer encolheram o cérebro

As terapias antiamiloides para a doença de Alzheimer¹ aceleraram a atrofia² cerebral, mostrou uma revisão sistemática e metanálise de dados de ressonância magnética³, publicada na revista Neurology.

Em 31 ensaios clínicos⁴, foram observadas alterações no volume cerebral para diferentes classes de agentes antiamiloides, relataram Scott Ayton, PhD, da Universidade de Melbourne, na Austrália, e co-autores.

A análise se concentrou principalmente em dois tipos de medicamentos antiamiloides: inibidores da secretase (que falharam em ensaios clínicos⁴ e pioraram a cognição⁵) e anticorpos⁶ monoclonais, incluindo dois medicamentos com aprovações aceleradas da FDA, aducanumabe (Aduhelm) e lecanemabe (Leqembi).

Em comparação com os anticorpos⁶ monoclonais, os inibidores da secretase tiveram um efeito proeminente nas alterações de volume no hipocampo⁷ e em todo o cérebro⁸.

Os anticorpos⁶ monoclonais levaram ao aumento acelerado do ventrículo, especialmente os anticorpos⁶ monoclonais que causaram anormalidades de imagem relacionadas à amiloide (ARIA). A frequência de ARIA foi fortemente correlacionada com o grau de dilatação ventricular.

O encolhimento do cérebro⁸ – uma redução no volume do cérebro⁸ ou um aumento no volume dos ventrículos do cérebro⁸ – normalmente está associado à progressão da doença de Alzheimer¹. Por que isso ocorre após o tratamento com medicamentos antiamiloides não é conhecido.

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“Os anticorpos⁶ monoclonais causaram uma aceleração de cerca de 40% no aumento do ventrículo lateral, que é um marcador clássico de neurodegeneração”, disse Ayton. “Isso foi observado apenas em medicamentos que induziam ARIA, e encontramos uma correlação impressionante entre a frequência de ARIA e a extensão do aumento do volume ventricular”.

“Essas descobertas exigem uma reavaliação urgente dos dados de ensaios clínicos⁴ sobre volume cerebral e ARIA”, disse Ayton.

“Não temos acesso aos dados do paciente para investigar, por exemplo, se as pessoas que desenvolveram ARIA tiveram maiores alterações de volume”, observou ele. “Também não sabemos quais regiões do cérebro⁸ são mais afetadas, as características clínicas das pessoas em risco e se essas alterações estão relacionadas a resultados clínicos cognitivos⁹ e não cognitivos”.

A análise levanta questões importantes, disse Madhav Thambisetty, MD, PhD, do Instituto Nacional do Envelhecimento em Bethesda, Maryland, EUA. “O surgimento de ARIA em alguns pacientes é um sinal¹⁰ de alerta precoce de que eles correm maior risco de piorar a neurodegeneração e de ter potencialmente piores resultados clínicos a longo prazo? Os portadores de APOE4, que correm maior risco de ARIA, também correm maior risco de perda de volume cerebral ou aumento do volume ventricular?”

“Essas perguntas só podem ser respondidas pelos patrocinadores do estudo, relatando completamente os resultados de tais análises ou disponibilizando dados individuais de pacientes dos ensaios controlados randomizados para pesquisadores qualificados”, disse Thambisetty.

"É igualmente importante para as autoridades reguladoras, como a FDA e a Agência Europeia de Medicamentos, garantir que essas análises sejam totalmente relatadas e suas implicações claramente comunicadas aos pacientes e médicos", acrescentou.

No artigo, os pesquisadores descrevem a perda de volume cerebral acelerada causada por medicamentos anti-β-amiloides.

O objetivo foi avaliar as alterações do volume cerebral causadas por diferentes subclasses de medicamentos anti-beta-amiloide (anti-Aβ) testados em pacientes com doença de Alzheimer¹.

Os bancos de dados PubMed, Embase e Clinicaltrial.gov foram pesquisados para ensaios clínicos⁴ de medicamentos anti-Aβ. Esta revisão sistemática e metanálise incluiu adultos inscritos em ensaios controlados randomizados de medicamentos anti-Aβ (n = 8.062 a 10.279).

Os critérios de inclusão foram os seguintes: (1) ensaios clínicos⁴ randomizados de pacientes tratados com medicamentos anti-Aβ que demonstraram alterar favoravelmente pelo menos um biomarcador de Aβ patológica; e (2) dados de ressonância magnética³ detalhados o suficiente para avaliar as alterações volumétricas em pelo menos uma região do cérebro⁸.

Volumes cerebrais de ressonância magnética³ foram usados como medida de resultado primário; regiões do cérebro⁸ comumente relatadas incluem o hipocampo⁷, ventrículo lateral e cérebro⁸ inteiro. As anormalidades de imagem relacionadas à amiloide (ARIA) foram investigadas quando relatadas em ensaios clínicos⁴. Dos 145 estudos revisados, 31 foram incluídos nas análises finais.

Uma metanálise sobre a dose mais alta de cada ensaio no hipocampo⁷, ventrículo e cérebro⁸ total revelou aceleração induzida por medicamentos de alterações de volume que variaram de acordo com a classe de medicamentos anti-Aβ.

Os inibidores da secretase aceleraram a atrofia² do hipocampo⁷ (diferença média: -37,1 µL [-19,6% em relação à alteração no placebo¹¹]; intervalo de confiança de 95%: -47,0 a -27,1) e do cérebro⁸ total (-3,3mL [-21,8% em relação à alteração no placebo¹¹]; intervalo de confiança de 95%: -4,1 a 2,5).

Por outro lado, os anticorpos⁶ monoclonais indutores de ARIA aceleraram o aumento ventricular (diferença média: +2,1mL [+38,7% em relação à alteração no placebo¹¹]; intervalo de confiança de 95%: 1,5 a 2,8), onde foi observada uma correlação marcante entre o volume ventricular e a frequência de ARIA (r = 0,86, p = 6,22x10^-7).

Prevê-se que os participantes com comprometimento cognitivo¹² leve tratados com medicamentos anti-Aβ tenham uma regressão material em relação aos volumes cerebrais típicos da demência¹³ de Alzheimer¹⁴ ∼8 meses antes do que teriam se não fossem tratados.

Essas descobertas revelam o potencial das terapias anti-Aβ para comprometer a saúde¹⁵ do cérebro⁸ a longo prazo, acelerando a atrofia² cerebral e fornecendo uma nova visão¹⁶ sobre o impacto adverso da ARIA.

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Fontes:
Neurology, publicação em 27 de março de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 31 de março de 2023.